Dekodierung des USP22-homologen DUB-Netzwerks zur Sensibilisierung des Pankreaskarzinoms für STING-vermittelte Nekroptose

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Sjoerd van Wijk
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Biochemie ; Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426710085

Nekroptose ist eine lytische Form des programmierten Zelltods (PCD), die an Infektionen, Entzündungen und Tumorbildung beteiligt ist. Das Pankreaskarzinom (PC) hat eine sehr schlechte Prognose, aber die Interferon (IFN)- und STING-induzierte Nekroptose könnte ein attraktiver Therapieansatz für die Behandlung des Chemotherapie- und Apoptose-resistenten PC sein. Nekroptose zeichnet sich durch RIPK3-abhängige MLKL-Phosphorylierung aus, die zu MLKL-Oligomerisierung, Membranakkumulation, Permeabilisierung und letztendlich zum Zelltod führt. Nekroptose wird durch die Ubiquitinierung von RIPK3 und MLKL reguliert, die zugrundeliegenden Mechanismen, E3-Ligasen und deubiquitinierenden Enzyme (DUBs) bleiben jedoch weitgehend unerforscht. Unsere veröffentlichten und vorläufigen Daten identifizieren USP22 einerseits als neues DUB, das Nekroptose über die Ubiquitinierung von RIPK3 und MLKL steuert, und andererseits als negativen Regulator des tonischen IFN-Signaling, der STING-Ubiquitinierung und der STING-induzierten Nekroptose. USP22 ist Teil des SAGA-Komplexes, wo es die Gentranskription über die Regulierung der Mono-Ubiquitinierung von Histon H2B steuert; unsere Arbeiten deuten jedoch auf neue, SAGA-unabhängige Funktionen von USP22 hin. Bemerkenswert ist, dass die beiden hochgradig USP22-homologen DUBs USP51 und USP27X zusammen mit USP22 funktionieren; die Mechanismen, die Regulierung und die funktionelle Bedeutung des USP22-USP51-USP27X-Netzwerks für die (STING-vermittelte) Nekroptose bleiben jedoch unklar. Dieses Projekt zielt daher darauf ab, die zelluläre und biologische Bedeutung des USP22-homologen DUB-Netzwerks bei der Kontrolle der Nekroptose zu erforschen und zu untersuchen, wie dieses Netzwerk gezielt eingesetzt werden kann, um das PC für die STING-vermittelte Nekroptose zu sensibilisieren. Hierfür werden modernste multidisziplinäre Bildgebungssysteme eingesetzt, wie z.B. 3D-Lichtblatt-/Laser-Scanning-Fluoreszenz-Mikroskopie kombiniert mit fortschrittlicher Proximity-Interaktom-Massenspektrometrie und eingehender Analyse der Nekroptose in gesunden und tumorigenen primären humanen Pankreasorganoiden. Aufgrund der speziesspezifischen Unterschiede im RIPK3-MLKL-Signaling ist die Analyse des USP22-USP51-USP27X-Netzwerks bei der Nekroptose nicht nur für die Grundlagenforschung in den Bereichen PCD, Gentranskription und Organoide, sondern auch für die translationale Forschung hoch relevant, da apoptoseresistente PCs für die STING-vermittelte Nekroptose sensibilisiert werden. Dieses kompetitive Forschungsprojekt bietet daher hochinnovative und aufschlussreiche Ansätze für die Erforschung neuer Kompartiment- und Proteinkomplex-spezifischer Rollen der homologen USP22-USP51-USP27X-Triade. Gleichzeitig werden die neuen Erkenntnisse in der translationalen Forschung zur Bekämpfung des PC genutzt, indem Ubiquitinierung, STING-Funktionen und PCD in klinisch relevanten und nahezu physiologischen, multizellulären menschlichen Organoiden reprogrammiert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen