Intrinsische und extrinsische Mechanismen der klonalen Expansion von hämatopoietischen Stammzellen in Del(5q) MDS

• Antragstellerin: Dr. Ursula Stalmann
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426574796

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind Erkrankungen des Knochenmarkes, die durch Zytopenien und Transformation in akute myeloische Leukämien das Leben der Betroffenen gefährden. Ein Verlust des q-Armes von Chromosom 5 ist die häufigste Chromosomenabberation in hämatopoetische Stammzellen (hematopoietic stem cells, HSCs) in MDS. Del(5q) MDS ist eine definierte Untergruppe mit spezifischen klinischen Symptomen wie ausgeprägter Anämie und dysmorphen Megakaryozyten. Eine der ungeklärten Schlüsselfragen in del(5q) MDS ist, wie der heterozygote Genverlust zu einen Wachstumsvorteil, Persistenz und maligner Transformation führen kann.In meiner preliminären Arbeit in der Arbeitsgruppe von R. Schneider in Rotterdam habe ich Kandidatengene auf dem q-Arm von Chromosom 5, die in haploinsuffizientem Zustand (50% der normalen Genexpression) einen klonalen Vorteil fördern, systematisch verglichen. Ich habe zwei haploinsuffiziente Gene identifiziert, Csnk1a1 und Egr1, die zu oligoklonaler Expansion und Verdrängung der normalen Blutbildung führen. Das Ziel meines Forschungsantrages ist es zu ermitteln, wie HSCs mit Haploinsuffizienz für Csnk1a1 und Egr1 einen Wachstumsvorteil im Knochenmark erlangen und wie sich die Knochenmarkniche verändert und diesen Wachstumsvorteil unterstützt.Dazu werde ich in meinem 1. Projektziel HSCs mit Haploinsuffizienz für Csnk1a1 und Egr1, in Kombination und alleine, in induzierbaren Mausmodellen und mittels Stammzelltransplantation untersuchen. Ich werde im 2. Projektziel untersuchen wie Mutationen in TP53, die häufig in del(5q) MDS auftreten, mit den untersuchten Kandidatengenen zusammenwirken und zu leukämischer Transformation führen. Dazu werde ich in del(5q) Mausmodellen mit CRISPR/Cas9 Technologie Mutationen in Tp53 generieren. Zuletzt werde ich im 3. Projektziel untersuchen, wie die Interaktion mit dem malignen Stammzellklon die umgebenden Knochenmarkniche verändert und die Expansion der malignen HSZ zulässt oder sogar fördert. Mittels Untersuchung hämatopoetischer und mesenchymaler Zelllinien, die im Schneider Labor generiert wurden, und Einzellzell- Transkriptomanalysen (single cell RNA sequenzierung) der HSCs und der Knochenmarkniche in Patientenknochenmark werde ich diesen Fragen nachgehen.Dieses Projekt wird dazu beitragen das Verständnis für Mechanismen der Krankheitsentstehung in del(5q) MDS voranzubringen und wichtige Einblicke in die Pathophysiologie heterozygoter Deletionen in malignen Erkrankungen zu geben.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Gastgeberin: Professorin Dr. Rebekka Schneider-Kramann