Die Inflammasom Aktivierung verstärkt den kardialen Schaden und die damit assoziierte Atherosklerose nach myokardialer Ischämie-Reperfusionsschädigung.

• Antragsteller: Dr. Khurrum Shahzad
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426472339

Wir haben kürzlich gezeigt, dass die zytoprotektive Gerinnungsprotease aktiviertes Protein C (aPC) vor einem myokardialen Ischämie-Reperfusionsschaden (ischemia reperfusion injury, IRI) schützt, indem es die Aktivierung des Nlrp3-Inflammasoms inhibiert. Dies stellt eine neue entzündungshemmende Zielstruktur von aPC dar. Die schützende Wirkung von aPC im Herzen konnte mit 3K3A-aPC (eine selektive aPC-Mutante, die zytoprotektiv aber nicht antikoagulierend ist) oder Parmodulin-2 (einem selektiven Agonist, der die aPC vermittelte Signaltransduktion von aPC via dem Proteinase-aktiviertem Rezeptor 1 nachahmt) reproduziert werden, ging jedoch bei Mäusen verloren, die eine hyperaktive Nlrp3-Variante exprimierten. Zusätzlich trat die Inflammasomaktivierung und der damit verbundene Zelltod (Pyroptose) früher als die Apoptose bei Myokard-IRI. Darüber hinaus konnte sowohl Immun- als auch Nicht-Immunzellen (Kardiomyozyten und Herzfibroblasten) eine Inflammasom-Aktivierung bei Myokard-IRI nachgewiesen werden. Trotz dieser neuen Erkenntnisse blieben wichtige Fragen offen:1) Es ist nicht bekannt, ob die Induktion von Apoptose in späteren Stadien nach IRI eine übermäßige Entzündung verhindern kann und somit einen Schutz bei IRI bietet.2) Die Mechanismen, die die Inflammasomaktivierung im Kontext der myokardialen IRI vermitteln, sind weiterhin unklar.3) Der relative Beitrag von kardial residenten Zellen und Immunzellen zur Aktivierung des Inflammasoms bei der myokardialen IRI blieb unklar.4) Die mögliche Rolle des nicht-kanonischen Inflammasoms ist weiterhin unbekannt.5) Es ist nicht bekannt, ob die mit der myokardialen IRI-assoziierte Inflammasomaktivierung zu einer Zunahme der Atherosklerose beiträgt.Basierend auf veröffentlichten und vorläufigen Arbeiten werden wir folgende Ziele untersuchen, um diese Fragen zu beantworten:Ziel 1: Untersuchung zur des kausalen Bedeutung von Pyroptose versus Apoptose bei myokardialer IRI und der Relevanz der zell-spezifischen Inflammasomaktivierung in kardialen Zellen;Ziel 2: Charakterisierung des Mechanismus, durch den aPC die Inflammasomaktivität bei myokardialer-IRI reguliert;Ziel 3: Charakterisierung der Relevanz der kardialen Inflammasomaktivierung für die myokardiale IRI-vermittelte beschleunigte Atherosklerose.Zusammenfassend erwarten wir, dass diese Studien neue Einblicke in den Mechanismus liefern werden, durch den die Aktivierung des Inflammasoms bei der myokardialen IRI zu Myokardschäden sowie zu einer Beschleunigung der Atherosklerose führt. Die Charakterisierung dieser Mechanismen könnte neue therapeutische Zielstrukturen (z.B. spezifische Zelltypen oder das non-kanonische Inflammasom) zur Therapie der myokardialen IRI nachweisen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen