Molekularer Mechanismus der Interaktion von Hsp90 mit Cochaperonen und Klienten

• Antragsteller: Professor Dr. Matthias Peter Mayer
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 422001793

Die ATP-abhängigen 90 kDa Hitzeschockproteine (Hsp90) sind evolutionär hoch-konservierte und sehr abundante molekulare Chaperone, welche in allen eukaryotischen Zellen essentiell sind. In Kooperation mit Hsp70-Chaperonen und, je nach Organismus, mehr als 30 Co-Chaperonen kontrollieren Hsp90s die Stabilität und Aktivität vieler gefalteter Proteine, genannt Klienten, wie Proteinkinasen, Rezeptoren, Transkriptionsfaktoren und diverse andere Proteine mit ganz unterschiedlichen Aktivitäten und Funktionen. Viele Hsp90-Klienten sind Komponenten von essentiellen Signaltransduktionswegen und regulatorischen Netzwerken, und reagieren nur dann korrekt auf zelluläre Signale, wenn sie im Komplex mit Hsp90 sind oder zuvor mit Hsp90 wechselwirkten. Es ist daher nicht überraschend, dass Hsp90 in viele pathologische Prozesse, wie Krebs, Neurodegeneration, Autoimmunkrankheiten und Infektionen mit einer Vielzahl von Pathogenen, impliziert ist und als bedeutsame therapeutische Zielstruktur angesehen wird.Ziel des hier vorgeschlagenen Projektes ist, unser Verständnis der komplexen Hsp90-Maschinerie voranzutreiben, indem wir (1) eine Struktur-Funktionsanalyse von Hsp90-Co-Chaperon- und Hsp90-Co-Chaperon-Klientenkomplexen durchführen; (2) nach neuen Co-Chaperonen und Modifikatoren des Hsp90-Systems, notwendig für die Maturierung von Kinasen in Hefe suchen; (3) den Einfluss von posttranslationalen Modifikationen auf die konformationelle Dynamik und Funktion von Hsp90 des Menschen analysieren. Für diese Untersuchungen werden wir eine breit Palette biochemischer und biophysikalischer Methoden, wie zum Beispiel Fluoreszenztechniken, Wasserstoffaustausch-Massenspektrometrie und Protein-Protein-Wechselwirkungstechniken, sowie genetische und molekularbiologische Methoden in der Bäckerhefe und Zellkultur mit Säugerzellen anwenden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen