Titin im schwangeren Uterus – Untersuchung der Biomechanik und Mechanotransduktion im glatten Muskel

• Antragsteller: Professor Dr. Maik Gollasch; Professor Dr. Michael Gotthardt
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Biochemie ; Reproduktionsmedizin, Urologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 421860589

Titin ist das größte bekannte Protein in Säugern. Es wurde bisher hauptsächlich im Herz- und Skelettmuskel untersucht. Hier bestimmt es den Aufbau und die Anordnung der Sarkomere - der kleinsten mechanischen Einheit der Muskulatur - sowie die elastischen Eigenschaften des Myofilaments. Mutationen des Titin-Gens sind die häufigste genetische Ursache von Herzerkrankungen.Im glatten Muskel sind Expression, Lokalisation und Funktion von Titin kaum untersucht. Obwohl vorläufige Daten für eine Interaktion mit α-Aktinin- und Myosin-Filamenten sprechen, ist die Bedeutung von Titin im glatten Muskel weitgehend unbekannt.In unseren Knockout-Mäusen führt Titin-Defizienz im glatten Muskel des schwangeren Uterus zu einem Implantationsdefekt mit Fehllokalisation und Engstellung der Embryonen. Dieser Phänotyp wurden bereits für Tiermodelle mit defektem Lysophosphatidsäure-Rezeptor 3 und Phospholipase A2 alpha beschrieben, die mit G Protein-Rezeptor-gekoppelten Signalwegen, Kalziummobilisation und dem Arachidonsäure-Stoffwechsel verbunden sind. Folglich erwarten wir für Titin des glatten Muskels eine Rolle in Biomechanik, Stoffwechsel und Signaltransduktion. Unsere vorläufigen Analysen weisen darauf hin, dass Titin des glatten Muskels an der peristaltischen Bewegung des schwangeren Uterus beteiligt ist – als Voraussetzung für die normale Implantation der Embryonen. In den beantragten Arbeiten werden wir die molekularen, zellulären und funktionellen Grundlagen des Phänotyps untersuchen und die RNA- und Protein-Expression von Titin im glatten Muskel sowie dessen Lokalisation und Interaktom charakterisieren. Weiterhin werden wir die elastischen und kontraktilen Eigenschaften von Wildtyp- und Titin-defizienten Uterusringen untersuchen und überprüfen, ob Titin-abhängige Signaltransduktion zum Implantationsphänotyp beiträgt. Die geplanten Untersuchungen könnten neue Einblicke in die Entwicklung von ektopischen Schwangerschaften und Implantationsdefekten liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen