Transformierender Wachstumsfaktor-β3: ein potenzieller neuer Regulator der Zusammensetzung und Funktionalität von Heparansulfat in Krebs

• Antragstellerin: Professorin Dr. Sandra Rother
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 420160411

Krebs ist ein großes Gesundheitsproblem und zählt zu den drei häufigsten Todesursachen. Die überwiegende Mehrheit krebsbedingter Todesfälle tritt aufgrund von Malignität, der invasiven und systemischen Ausbreitung von Tumorzellen in verschiedenen Geweben, auf. Zellinvasion und -migration korrespondieren mit der Remodellierung der extrazellulären Matrix und Veränderungen von Zell-Zell- und Zell-Matrix-Wechselwirkungen. In diesem Zusammenhang spielen Heparansulfat-Proteoglykane als Komponenten aller Zellmembranen und der extrazellulären Matrix eine zentrale Rolle. Heparansulfat-Proteoglykane, die für ihre hohe strukturelle Diversität bekannt sind, regulieren die Physiologie durch Wechselwirkungen mit einer Vielzahl spezifischer Proteine und sind an verschiedenen Aspekten der Tumorprogression beteiligt. Eine veränderte Expression von Enzymen, die in die Biosynthese und den Umsatz von Heparansulfat-Proteoglykanen involviert sind, ist für verschiedene Krebsarten beschrieben. Über regulatorische Faktoren, die die variablen strukturellen und funktionellen Eigenschaften von Heparansulfat-Proteoglykanen steuern, ist jedoch wenig bekannt. TGF-ß (transformierender Wachstumsfaktor-ß) ist ein weiterer Schlüsselfaktor bei malignen Erkrankungen. Abhängig vom zellulären Kontext kann diese Familie regulatorischer Zytokine als Tumorsuppressor durch Hemmung der Zellproliferation im prämalignen Zustand oder als Tumorpromotor fungieren, wenn der Signalweg gestört ist, was die Tumoraggressivität fördert. Kürzlich wurde eine Verbindung zwischen TGF-ß3 und der Heparansulfat-Proteoglykan-Expression durch Prof. Jeffrey Eskos Gruppe in einem genomweiten Screening mittels der CRISPR-Cas9-Methode in einer menschlichen Melanom-Zelllinie entdeckt. Interessanterweise ist bekannt, dass TGF-ß3 die Invasion und Metastasierung verschiedener Krebsarten moduliert. Wir planen daher einen interdisziplinären Forschungsansatz, um den Einfluss von TGF-β3 auf die Heparansulfat-Proteoglykan-Bildung zu untersuchen, indem (i) TGF-ß-Knockout-Mutanten in Melanom- und Prostatakrebszellen erzeugt werden, (ii) der Einfluss von Veränderungen der TGF-β3/Heparansulfat-Proteoglykan-Achse auf die Proteinbindung an Heparansulfat und das Tumorwachstum untersucht sowie (iii) die Konsequenzen der TGF-ß3-Inaktivierung für den Heparansulfat-Proteoglykan-Stoffwechsel und die TGF-ß3-vermittelten Signalwege bestimmt werden. Das vorgeschlagene Projekt zielt darauf ab, den zugrundeliegenden detaillierten molekularen Mechanismus der TGF-ß3-regulierten Heparansulfat-Proteoglykan-Biosynthese zu identifizieren. Erkenntnisse aus dieser Studie können zu einem verbessertem Verständnis von Erkrankungen wie Krebs führen, die mit einer veränderten Heparansulfat-Proteoglykan-Bildung assoziiert sind. Dies kann wiederum neue Wege eröffnen, um die Heparansulfat-Proteoglykan-Zusammensetzung und das Metastasierungspotential von Tumorzellen zu verändern.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Jeffrey D. Esko, Ph.D.