Optimierung von Pankreaskarzinom-Organoiden für personalisierte Medizin
Gastroenterologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel meines Projektes war es, durch die schnellere und zuverlässigere Generierung von Pankreas Organoiden, diese Methodik für die personalisierte Medizin im breiten Umfang zu etablieren. Organoide stellen aktuell das beste in-vitro Modell der humanen Karzinogenese in Bezug auf Therapieansprechen, genetischer Stabilität und klonaler Diversität sowie Co- Kulturmöglichkeiten dar. Die Generierungsrate aus Biopsien oder operativen Resektaten liegt aktuell bei ca. 70 % innerhalb von 4 Wochen. Um allen Patienten ein zügiges personalisiertes Therapieangebot erstellen zu können sollte die Geschwindigkeit und Erfolgsrate optimiert werden. Hierfür wurde in einem ersten Versuchsansatz ein Co-Kulturmodell aus etablierten Organoid Linien angestrebt. Hierbei konnten aus empirisch gewählten Linien sowohl Organoide identifiziert werden die ausgesprochen unabhängig von exogenen Wachstumsfaktoren sind, wie auch Linien die ohne Wachstumsfaktoren in Apoptose übergehen. Mit Hilfe des Ansatzes des konditionierten Mediums konnte die humane Zelllinie hF39 identifiziert werden, deren konditioniertes Medium für andere Zelllinien einen Wachstumsreiz darstellte. Alternativ zu einem Organoid-Organoid Co-Kulturmodell ist die gemeinsame Kultur von Fibroblasten und Organoid in ein vielversprechend Ansatz. Humane Fibroblasten gingen jedoch in der dreidimensionalen Matrix von Mausursprung (Matrigel) in Apoptose, sodass in einer Matrix aus humanem Fibrin ein alternativer, vielversprechender Ansatz gefunden wurde. Durch weitere Aufarbeitung des Zellkulturmediums gelang es mir hier ein funktionierendes Co-Kultur Modell zwischen humanen Pankreas Organoiden und Fibroblasten darzustellen. Dieses ist in dieser Art in der Literatur bisher nicht vorbeschrieben und soll nun Gegenstand weiterer Untersuchungen im Labor der Uniklinik Ulm werden. Insgesamt war der Forschungsaufenthalt sicherlich geprägt durch die COVID-19 Pandemie, welche insbesondere zu Beginn die USA ausgesprochen stark getroffen hatte. Leider war es hierdurch nicht möglich die vielversprechenden Ansätze weiter zu verfolgen. Dennoch gelang es mir im Labor von Prof. Tuveson viele Labor-Techniken zu erlernen, die von höchster Aktualität sind. Hierzu zählt nicht nur das Organoid Modell, jedoch auch das neuartige Mausmodell, welches in dieser Art in der onkologischen Forschung bisher nicht verwendet wurde.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2020). Intraductal transplantation models of human pancreatic ductal adenocarcinoma reveal progressive transition of molecular subtypes. Cancer Discovery, 10(10), 1566-1589
Miyabayashi, K., Baker, L. A., Deschênes, A., Traub, B., Caligiuri, G., Plenker, D., ... & Tuveson, D. A.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-20-0133) - (2021). c-Jun N- terminal kinase 2 suppresses pancreatic cancer growth and invasion and is opposed by c-Jun N- terminal kinase 1. Cancer Gene Therapy, 1-14
Tian, X., Traub, B., Shi, J., Huber, N., Schreiner, S., Chen, G., ... & Kornmann, M.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41417-020-00290-5) - (2021). Curing Pancreatic Cancer. In Seminars in Cancer Biology. Academic Press
Traub, B., Link, K. H., & Kornmann, M.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2021.05.030) - (2021). Stress-activated kinases as therapeutic targets in pancreatic cancer. World Journal of Gastroenterology, 27(30), 4963-4984
Traub, B., Roth, A., Kornmann, M., Knippschild, U., & Bischof, J.
(Siehe online unter https://dx.doi.org/10.3748%2Fwjg.v27.i30.4963)
