Die Rolle von Autophagie während viraler Infektionen

• Antragsteller: Dr. Konstantin Sparrer
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 419123537

Autophagie ist ein evolutionär alter und komplex geregelter zellulärer katabolischer Signalweg, der einen mächtigen anti-viralen Abwehrmechanismus darstellt. Tatsächlich wird nach viraler Infektion von humanen Zellen in den meisten Fällen Autophagie aktiviert. Während aktiver Autophagie werden zytoplasmatische Inhalte in doppel-membran Vesikel verpackt und nach Fusion mit Lysosomen degradiert. Dabei können Viren oder deren Bestandteile via spezieller Rezeptoren erkannt werden und direkt zum Abbau transportiert werden. Zudem kann Autophagie dazu beitragen dass Viren besser durch Immunrezeptoren erkannt werden und Peptide, die nach dem Abbau von viralen Komponenten anfallen werden als Antigene für Immunzellen präsentiert. Im Lauf der Evolution haben Viren Strategien entwickelt um Autophagie zu umgehen oder sogar auszunutzen um ihre eigene Replikation zu foerden. Inzwischen sind die Grundlagen zellulärer Autophagie gut charakterisiert, die Signalwege die zu Virus-induzierter Autophagie führen und das Zusammenspiel zwischen Viren und Autophagie ist jedoch nur unvollständig beschrieben. Daher wollen wir in diesem Projekt die Rolle von Schlüsselfaktoren während Virus-oinduzierter Autophagie untersuchen. Unsere vorläufigen Experimente konnten zeigen, dass Tripartide Motif Protein 4 (TRIM4) und TRIM20 für die Autophagieinduktion nach Influenza A Virus (IAV) notwendig sind, jedoch nicht für Herpes-Simplex-Virus 1 induzierte Autophagie gebraucht werden. Wir wollen hier die molekularen Grundlagen der Spezifität der TRIM-vermittelter Autophagie induktion erforschen, ihr Interaktion mit IAV und EMCV genauer beschreiben und das TRIM-abhängige Zusammenspiel verschiedener anti-viraler Signalwege des Immunsystems studieren. Weitere Daten zeigten, dass die TRIM23-verwandten ADP-ribosylation factor (ARF) GTPasen Autophagie induzieren können. Daher beabsichtigen wir Rolle von ARF Proteinen während viraler Infektion mit zwei wichtigen humanen Pathogenen, humanes immundefizienz Virus-1 (HIV-1) und IAV genauer zu beleuchten. Abschließend versuchen wir den molekularen Mechnismus ARF-abhängiger Autophagie aufzuklären.Zusammengefasst könnten Ergebnisse dieser Studie innovative Wege für anti-viral Therapien basierend auf Autophagie eröffnen. Zusätzlich erhalten wir neue Erkenntnisse über für Virus-induzierter Autophagie wichtige zelluläre Moleküle und das Zusammenspiel von Viren und Autophagie.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen