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Projekt
Identifikation und funktionelle Charaktersierung von langen nicht-kodierenden RNAs als epigenetische Determinanten der Therapieresistenz in BRAF-getriebenen Krebsarten
Antragsteller
Professor Dr. Marc Remke
Fachliche Zuordnung
Dermatologie
Kinder- und Jugendmedizin
Kinder- und Jugendmedizin
Förderung
Förderung von 2019 bis 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405344257
Die BRAF-vermittelte Aktivierung der mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Signalkaskade ist maßgeblich an der Tumorigenese von Melanomen (MM) und pilozytischen Astrozytomen (PA) beteiligt. Die Rolle langer nicht-kodierender RNAs (lncRNA) in der Regulation des MAPK-Signalweges und der Therapieresistenz gegenüber MAPK-Inhibitoren (MAPKi) ist bislang unklar. Da die Expression vieler lncRNAs auf spezifische zelluläre und entwicklungsbiologische Programme beschränkt ist, sind diese Transkripte als Biomarker und therapeutische Targets besonders vielversprechend. Wir haben eine bioinformatische Pipeline im Medulloblastom etabliert, um lncRNA-Kandidaten in Multi-Omics-Datensätzen (einschließlich Mutationsdaten, RNA-Sequenzierung und Genexpressionsprofiling) nachzuweisen. Im vorliegenden Antrag sollen lncRNAs identifiziert und funktionell charakterisiert werden, die spezifisch in BRAF-mutierten Tumoren exprimiert werden und Resistenz gegenüber BRAF-Inhibitoren (BRAFi) vermitteln. Wir werden die Bedeutung von ausgewählten lncRNAs anhand unserer etablierten systembiologischen Analyseplattform evaluieren. Während das MM-Mutationsspektrum sehr komplex ist, liegen bei PA nur wenige rekurrente Mutationen vor, die v.a. BRAF und andere Gene im MAPK-Signalweg betreffen. Wir werden diese BRAF-abhängigen lncRNA-Expressionsprofile von PA mit MM vergleichen und deren Bedeutung als Regulatoren der MAPK-Signalkaskadenaktivierung unter Verwendung funktioneller Genomik-Ansätze durch Überexpression/Depletion von Kandidatengenen in primären Zellmodellen und etablierten Zelllinien von PA und MM bestimmen (letztere via Kooperationen innerhalb von PhenoTImE). Zudem werden wir die differentielle lncRNA-Expression nach BRAF-Inhibition nachweisen und dann die Expression der vielversprechendsten Kandidaten zur Überwindung von Therapieresistenzen modulieren. Anhand von PA- und MM-Primärtumorproben mit klinischen Informationen werden wir dann diese lncRNAs als potenziell prädiktive therapeutische Biomarker evaluieren. Schließlich werden wir einen systembiologischen Ansatz für proteogenomische Daten in Kombination mit einem Hochdurchsatz-Medikamenten-Screening (HMS) nutzen, um synergistische und resistenzumgehende Kombinationstherapien mit MAPKi zu identifizieren und funktionell zu validieren. Wir erwarten von diesem Projekt translationale Erkenntnisse, die als Basis für die Entwicklung von frühen klinischen Studien dienen sowie in einer Biomarker-Entwicklungspipeline für direkte klinische Anwendung münden. Die gemeinsamen Forschungsziele innerhalb von PhenoTImE dienen als Grundlage für ein leistungsfähiges Kooperationsnetzwerk mit ausgesprochen komplementärer Expertise zur Aufklärung von lncRNAs als entscheidende Modulatoren des MAPK-Signalweges in BRAF-mutierten Tumoren. Ebenso werden wir unsere bioinformatische Expertise und unsere HMS einbringen, um eine schnelle Umsetzung der umfassenden biologischen Erkenntnisse in die klinische Anwendung zu gewährleisten.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
