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Projekt
Zielgerichtete Therapie von klonal-expandierenden Tumorzellen im Rezidiv des Glioblastoms – 2. Förderphase: Co-Klinische Studien zur epigenetisch bedingten Resistenz
Antragsteller
Professor Dr. Björn Scheffler
Fachliche Zuordnung
Dermatologie
Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Förderung
Förderung seit 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405344257
Das Glioblastom ist ein bösartiger Hirntumor, der nach molekularer Diagnostik sehr präzise und nach höchstmöglichen Standards behandelt werden kann und trotzdem schnell Resistenzen entwickelt und wiederkehrt. In der ersten Förderphase (FP1) der Klinischen Forschergruppe (KFO) 337 Pheno TImE haben wir epigenetische Kontrollmechanismen studiert, die unter Therapieeinfluss offensichtlich Tumorzellen umprogrammieren. In einer gemeinsamen Anstrengung der KFO337-assoziierten Forschergruppen konnten wir Histon-Demethylasen (KDMs) als Regulatoren der frühen Therapieresistenz identifizieren, die auch in anderen Krebsarten wie dem Melanom und dem Pankreaskarzinom ähnliche Wirkungen zeigen. In umprogrammierten Zellen des Glioblastoms führt dieser Mechanismus zu einer Aktivierung spezifischer intrazellulärer Signalkaskaden, die wir in aktuellen Untersuchungen noch näher charakterisieren. In der zweiten Förderphase (FP2) beabsichtigen wir für diesen pathologischen Prozess maßgeschneiderte Therapien zu entwickeln. Dazu konnten wir in FP1 Methoden zur genetischen Markierung der Zielzellen entwickeln, die nun eine Abstammungsverfolgung („Lineage Tracing“) über mehrere Wochen im experimentellen Modell der Erkrankung, auch unter Therapieeinfluss ermöglicht. Bisher ist uns das volle Spektrum der molekularen/epigenetischen Veränderungen nicht bekannt, das sich in den therapieresistenten Zielzellen ausbildet. Daher beabsichtigen wir eine detaillierte Charakterisierung der verantwortlichen Genprofile und ein Monitoring des individuellen Therapieansprechens. Wir wollen auch die Dynamik der einzelnen, seltenen Zellen verstehen, die im Therapieverlauf zu einer so deutlichen Veränderung der Gewebezusammensetzung im gesamten Tumor führt. Hieraus können dann zum Beispiel diagnostisch relevante Prädiktoren entwickelt, oder auch der beste Zeitpunkt für therapeutische Interventionen festlegt werden. Aus diesen Informationen sollen komplexe Therapien entstehen, die die Dynamik der zellulären Prozesse berücksichtigen. In Zukunft sollen also personalisierte Schemata sowohl die Zusammensetzung der medikamentösen Kombinationsbehandlung als auch deren zeitliche Abfolge enthalten. Unser Projekt ist für klinische Anwendungen einzigartig in die KFO 337 und das Universitätsklinikum Essen eingebunden, so dass unser grundlagenwissenschaftlicher Ansatz direkt postoperativ am entnommenen Tumorgewebe erprobt werden kann.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
