Epigenetische Aufrechterhaltung der Redox-Balance in Therapie-persistierenden Tumorzellen

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Roesch
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405344257

Reziproke Veränderungen von Epigenom und Metabolismus sind ein wichtiger Teil der molekularen Reprogrammierung in Tumorzellen. Sie erleichtern adaptive Zellzustandsübergänge innerhalb der Entwicklung von Therapie- und Immunresistenzen von Krebspatienten. Die molekularen Prozesse, die den dynamischen Wechsel zu oder zwischen bereits resistenten Tumorzellphänotypen steuern, sind jedoch nur unzureichend verstanden. In der ersten Förderperiode (FP1) der Klinischen Forschergruppe 337 PhenoTImE haben wir gesehen, dass Histon-Demethylasen (KDMs) als krebsübergreifende Regulatoren der frühen Therapieresistenz wirken können. Die genetische und chemische Manipulation von KDM5B verlängerte in unseren präklinischen Melanom-Modellen das Ansprechen auf eine Langzeit-MAPKi-Behandlung, insbesondere wenn sie zu Beginn der Behandlung kombiniert wurde. Auf molekularer Ebene haben wir herausgefunden, dass KDM5B transkriptionell den dynamischen Wechsel zwischen Zelldifferenzierungsprogrammen und immunassoziierten Gensignaturen kontrolliert. Mit dem KDM5B-regulierten Thioredoxin/Peroxiredoxin-Antioxidanssystem haben wir eine neuartige epigenetisch-metabolische Achse und eine potenzielle Verwundbarkeit von Melanom-Persisterzellen für die weitere translationale Untersuchung in FP2 identifiziert. Als Teil von PhenoTImE profitiert unser Projekt besonders von der mechanistischen und technologischen Zusammenarbeit bei der longitudinalen Erfassung und Visualisierung von Zellzuständen, Biosampling-Strategien sowie von der immunbiologischen und bioinformatischen Expertise der anderen Gruppen. Wir werden weiterhin unser konzeptionelles Verständnis und entsprechende molekulare Modelle zu epigenetisch-metabolischen Mechanismen in das Konsortium einbringen, um krebsartübergreifend resistente Tumorzellen zu bestimmen. In FP2 zielen wir speziell darauf ab, molekulare Targets innerhalb der KDM5B-ROS-Antioxydans-Achse für eine potentielle therapeutische Nutzbarkeit zu entschlüsseln und ein besseres Verständnis der Auswirkungen auf die Immunogenität von therapieresistenten Persister-Zellen zu erlangen. Die vertiefte Kenntnis der Zusammenhänge zwischen Epigenetik und Zellmetabolismus könnte zu neuartigen Medikamenten und einer signifikanten Verbesserung in der Krebstherapie führen, insbesondere in Form von Sequenz- und Kombinationsschemata mit bereits verfügbaren Medikamenten zur Tumormassenreduktion. Dies wiederum könnte unmittelbare Auswirkungen auf das Design von personalisierten klinischen Studien haben und in naher Zukunft auch zur Entwicklung neuer Biomarker und Begleitdiagnostika führen.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 337: Phänotypische Therapie- und Immunresistenz in Krebs (PhenoTImE): Präklinischer und translationaler Fortschritt der KFO 337
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartner: Professor Dr. Meenhard Herlyn; Dr. Eric Ramirez-Salazar