Systematische Identifizierung von Krankheitsgenen für angeborene Fehlbildungen des zentralen Nervensystems

• Antragsteller: Professor Dr. Heiko Reutter; Dr. Holger Thiele
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 418099105

Fehlbildungen des zentralen Nervensystems (ZNS) betreffen das Gehirn oder das Neuralrohr. ZNS Fehlbildungen können entweder isoliert (nicht-syndromal) oder nicht-isoliert (syndromal) auftreten. Zu den häufigsten Gehirnfehlbildungen zählen die Corpus-callosum-Agenesie, Holoprosencephalien, septooptische Dysplasien, Lissenzephalien, weitere Fehlbildungen des Cortex, neuronale Migrationsstörungen, intrakranielle Zysten und Lipome, Enzephalozelen, Hydrozephalien, verschiedene Formen der Chiari- und der Dandy-Walker-Malformation, sowie Schizenzephalien. Die verschiedenen Gehirnfehlbildungen treten häufig variabel auf. So können Fehlbildungen des Corpus callosum mit einer Verjüngung bis hin zu einer teilweisen Hypo- oder kompletten Agenesie auftreten. Zu den häufigsten Neuralrohrdefekten zählen die Spina bifida und die Meningomyelozele. Dabei handelt es sich zumeist um Läsionen im kaudalen Bereich der Wirbelsäule. Diese gehen fast immer mit einem Verlust aller neurologischen Funktionen unterhalb des Defektes einher. Damit beeinträchtigen sie das Gehen, die Mastdarm- und Harnkontrolle. Zudem kann es zu einem Hydrozephalus kommen. Da verschiedene Neuralrohrdefekte in der jeweils selben Familie beobachtet wurden, nimmt man an, dass diesen verschiedenen Formen eine gemeinsame Ursache zugrunde liegt. In den meisten Fällen erbringt eine konventionelle Chromosomenanalyse oder die Array-basierte Karyotypisierung ein unauffälliges Ergebnis, so dass für die Mehrzahl der ZNS Fehlbildungen die Ursache nicht bekannt ist. Man nimmt an, dass die Ursache zumeist monogen ist und eine hohe Vielzahl an verschiedenen Genen und nicht-kodierenden, regulatorischen Regionen ursächliche Mutationen tragen. Ziel des beantragten Forschungsprojektes ist die Identifikation neuer Krankheitsgene. Daher planen wir die Exom-Analyse von 260 betroffenen Feten. Mit diesem Ansatz beabsichtigen wir ebenfalls weitere Feten zu identifizieren, die Mutationen in Kandidatengenen tragen, die zuvor durch unsere Arbeitsgruppe beschrieben wurden. Zu diesen Genen zählen BAZ1A, C2DC3, CNTN6, ERMARD, GPR52, KLHL15, PLXNA1, PTPRD, RASD1, SKA1, SVIP, TFAP2E, TJP1 und UBTD2.Da die Untersuchung der kodierenden Regionen nur bei etwa 25-50% der Personen mit wahrscheinlich ursächlichen genetischen Erkrankungen krankheitsassoziierte Mutationen identifiziert planen wir zudem die systematische vergleichende Untersuchung der kodierenden und nicht-kodierenden Bereiche des menschlichen Genoms bei 50 sog. Eltern-Kind Trios. Hier werden wir nach seltenen ursächlichen dominanten (de novo) und rezessiven Krankheitsvarianten sowie seltenen ursächlichen (de novo) Kopienzahlveränderungen suchen. Die Identifizierung der genetischen Ursachen für ZNS Fehlbildungen führt zu einem besseren Verständnis der biologischen Mechanismen normaler und gestörter embryonaler Entwicklung des menschlichen ZNS. Die Identifizierung hochpenetranter ursächlicher Mutationen wird neue diagnostische Möglichkeiten eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen