Identifizierung und Charakterisierung seltener kodierenden Varianten, die die Progressionsrate bei prä-demenz Stadien der Alzheimer-Krankheit modulieren.

• Antragsteller: Professor Alfredo Ramirez, Ph.D.; Professor Michael Wagner, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Humangenetik ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 418087061

Die Alzheimer Erkrankung (AD) beginnt bereits Jahre vor der Demenzdiagnosestellung mit einem präklinischen Stadium und der leichten kognitiven Störung (MCI). Die Vorhersage, welche MCI Patienten in eine Demenz übergehen werden, ist eine große Herausforderung. Die biologischen Determinanten der Erkrankung sind unzureichend verstanden und die genetische Forschung zur Krankheitsprogression von MCI Patienten steckt noch in den Kinderschuhen. Deshalb rekrutierten wir in den letzten Jahren die größte längsschnittliche Stichprobe von MCI Fällen in Europa mit vorliegenden genomweiten Genotypdaten (~9000), von denen ~ 4000 DNA-Proben im Labor von Dr. Ramirez vorliegen. In Vorläuferstudien konnten wir zeigen, dass zwei mit AD assoziierte Genloci den Demenzübergang prädizieren konnten, während ein polygenetischer Risikoscore (PRS) keine Vorhersage ermöglichte. Dies eröffnet die Möglichkeit, dass nur eine Untergruppe der identifizierten AD-Gene die Krankheitsprogression in Risikostadien beeinflussen und noch neue Varianten zu identifizieren sind. Biologische Prozesse, die der Resilienz gegen die Erkrankung zu Grunde liegen, könnten erst in Gegenwart von Pathologie wirksam werden und auf Grund dessen in Risikogruppen am besten auffindbar sein. Diesbezüglich konnten wir zeigen, dass die seltene, AD-assoziierte Variante p.P522R in PLCG2 den kognitiven Abbau in MCI Patienten aber nicht in Allgemeinbevölkerungsstudien reduziert. Ferner zeigt p.P522R einen Effekt auf Tau-Pathologie im Liquor abhängig von einer vorhandenen Amyloid-Pathologie.Während einige geförderte Initiativen (einschließlich unserer eigenen) sich auf häufige Varianten fokussierten (minor allele frequency (MAF) >5%), konzentrieren sich nur wenige Gruppen auf selten Varianten (MAF<1%). Da die Sequenzierung von einzelnen Kandidatengenen ein sehr zeitaufwendiges und kostenintensives Vorgehen ist, beantragen wir hier Förderung für die Akquise von whole exome sequencing (WES) Daten bei 2500 MCI Patienten, für die ausführliche neuropsychologische und Biomarkerdaten vorliegen, einschließlich bis zu 15 Jahren Nachbeobachtungszeit.Die WES Daten werden mit state-of-the-art Methoden zur Analyse kognitiven Abbaus untersucht werden. Zunächst sollen Kandiatengene analysiert werden, die mit AD und Konstrukten der Resilienz (d.h. Intelligenz und Bildung) assoziiert wurden, um ein tieferes Verständnis in ihre biologische Relevanz zu erhalten. Wir werden PRS erstellen, die seltene und häufige Varianten gemäß der neuesten GWAS der AD Genetik beinhalten. Zusammenfassend wird unser Projekt Kandidatengene bezüglich ihres modulatorsichen Effektes auf die Krankheitsprogression bei MCI Patienten testen. Unsere Befunde werden sich in verbesserte klinische Vorhersagen (personalisierte Medizin) übersetzen und die Priorisierung von Ansatzpunkten für zukünftige, spezifische Interventionen bei MCI Patienten bieten. Zudem wird dieses Projekt bestehende Methoden zur Analyse seltener Varianten in Längsschnittdaten verfeinern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen