Klonale Evolution und molekulare Stratifizierung des urothelialen Carcinoma in situ der Harnblase

• Antragstellerin: Professorin Dr. Nadine Gaisa, seit 5/2023
• Fachliche Zuordnung: Pathologie ; Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 418056052

Harnblasenkrebs ist eine heterogene Erkrankung mit unterschiedlichen klinischen und onkologischen Verläufen. Das urotheliale Carcinoma in situ (CIS) ist die aggressive prä-invasive intraurotheliale Läsion, aus der die Mehrzahl der muskelinvasiven Karzinome mit schlechter Prognose entsteht. Bislang ist weder die molekulare Evolution des CIS hinreichend verstanden, noch ist es möglich vorherzusagen, welche CIS-Patienten einen stabilen Krankheitsverlauf aufweisen, der mit konservativer intravesikaler Instillationstherapie gut behandelbar ist bzw. welche Patientengruppe progredient ist und von einer frühen Zystektomie profitieren könnte. Darüber hinaus versagt die Erstlinientherapie, d.h. die intravesikale Instillation von Bacillus Calmette-Guérin (BCG), in über 50 % der Fälle aufgrund von toxischen Nebenwirkungen oder Resistenzentwicklung. Die Zweitlinientherapie, die radikale Zystektomie, resultiert möglicherweise in einer Übertherapie und ist mit drastischen Änderungen in der Lebensführung verbunden.Aufgrund dessen zielen wir in diesem Projekt darauf ab, die genetische Landschaft des CIS mithilfe eines multiregionalen Whole Exome-Sequenzier-Ansatzes, zunächst an Gefriermaterial komplett histologisierter Zystektomien mit CIS, zu entschlüsseln. Wir werden bioinformatische Methoden nutzen, um die klonale Heterogenität und Evolution des CIS zu analysieren und so die grundlegende Krankheits-Entwicklung und deren Dynamik zu verstehen. Darüber hinaus gilt es prognostisch relevante Informationen für die therapeutische Stratifizierung abzuleiten und genetische Veränderungen mit Potential für effektive zielgerichtete Therapien zu identifizieren. Potentiell therapierbare CIS-Veränderungen werden in funktionellen in vitro-Analysen auf ihre putative prädiktive und therapeutische Relevanz hin untersucht. Basierend auf der Annahme, dass ein heterogenerer Tumor sich effizienter an sich ändernde Umgebungsbedingungen anpassen kann und somit ein(e) schnellere(s) Tumorwachstum bzw. Progression aufweist, möchten wir die genetische CIS-Heterogenität hinsichtlich ihrer Eignung als Maß für eine unabhängige prognostische Stratifizierung (intravesikale Therapie versus radikale Zystektomie) untersuchen. Perspektivisch planen wir zudem die Validität der Basis-Daten aus diesem Projekt hinsichtlich einer CIS-Risiko-Stratifizierung an longitudinalen Patientenkohorten aus Biopsien mit reinem CIS (derzeit im Aufbau befindlich) zu überprüfen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Stefan Garczyk, bis 5/2023