Umfangreiche genomische Charakterisierung von Hodgkin-Lymphomen mittels Sequenzierung zellfreier DNA

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Engert
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 418041935

Das Hodgkin-Lymphom ist eine von B-Zellen ausgehende, hämatologische Krebserkrankung, die gehäuft im frühen Erwachsenenalter auftritt. Eine der Besonderheiten ist, dass die malignen Hodgkin- und Reed-Sternberg-Zellen nur einen geringen Anteil (1-10%) des Tumorgewebes ausmachen. Dies stellt eine bedeutende technische Herausforderung für genomische Charakterisierungsstudien dar.Zwei Herausforderungen definieren den aktuellen medizinischen Bedarf beim Hodgkin-Lymphom. Erstens führt die erforderliche aggressive Behandlung mit mehreren Wirkstoffen zu vielen früh und spät auftretenden Nebenwirkungen, wie sekundären Krebserkrankungen (z.B. Leukämien), Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Unfruchtbarkeit, Fatigue und Osteonekrose. Zweitens versagt die primäre Behandlungsstrategie bei 10-30% der Patienten und die Hälfte dieser oft sehr jungen Patienten stirbt letztendlich an ihrer Erkrankung. Eine umfassende Charakterisierung der dem Hodgkin-Lymphom zugrunde liegenden genetischen Veränderungen ist die Voraussetzung für die Weiterentwicklung aktueller Behandlungsstrategien.Jüngst haben wir eine auf Flüssigbiopsie ("Liquid Biopsy") basierende zielgerichtete Sequenzierungsstrategie für die Bestimmung der minimalen Resterkrankung beim Hodgkin-Lymphom entwickelt und stellten fest, dass die Tumor-DNA in zellfreier Plasma-DNA in hohem Maße angereichert ist. Wir führten daher eine Pilotstudie mit einer maßgeschneiderten Sequenzierungs-Pipeline für die gesamte Exom-Sequenz durch, um die Möglichkeit einer umfassenden genomischen Charakterisierungsstudie des Hodgkin-Lymphoms mit Hilfe flüssiger Biopsien zu untersuchen. Wir konnten zeigen, dass dieser Ansatz umfassend über die genetischen Veränderungen, die dem Hodgkin-Lymphom zu Grunde liegen, informieren kann.Daher möchten wir diesen auf 150 Studienpatienten ausweiten, für die bereits Material und umfangreiche klinische Daten vorliegen. Wir beabsichtigen, unsere neuartige Flüssigbiopsie-Plattform zu verwenden, um das erste umfassende, vollständig klinisch annotierte genomische Profil des neu diagnostizierten Hodgkin-Lymphoms zu erstellen und (I) neue genetische Veränderungen im Hodgkin-Lymphom zu finden, da bei dieser Erkrankung noch ein unbefriedigter Bedarf nach einer umfassenden genomischen Charakterisierungsstudie besteht, (II) Varianten mit umfassend verfügbaren klinischen Daten zu korrelieren, (III) neue, tumorgenetische Risikoklassifizierungen des Hodgkin-Lymphom zu entwickeln, (IV) die klonale Zusammensetzung und Heterogenität des gesamten Tumorgenoms eines Patienten mittels Flüssigbiopsie zu erfassen und (V) die Relevanz der Exom-Sequenzierung mittels Flüssigbiopsien für den klinischen Einsatz und die Behandlungsindividualisierung mit Relevanz für andere Erkrankungen zeigen.Wir werden unsere Ergebnisse umfassend mittels verfügbarer, primärer Tumorbiopsien und einer unabhängigen gezielten Sequenzierungsstrategie ausgewählter genetischer Veränderungen mit sehr hoher Sequenziertiefe (> 1500x) validieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen