Ein Long-Read-Genomsequenzierungsansatz zur Identifizierung bislang unbekannter Gene für Erkrankungen mit beschleunigter Alterung

• Antragsteller: Professor Dr. Bernd Wollnik
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 417959134

Das Hallermann-Streiff-Syndrom (HSS; OMIM 234100) ist ein gut untersuchtes, seltenes angeborenes Syndrom, das vor allem durch kraniofaziale Merkmale, Kleinwuchs, Augenfehlbildungen, Haut- und Haaranomalien und ein typisches Erscheinungsbild des Gesichts gekennzeichnet ist. Seine genetische Ursache und zu Grunde liegenden molekularen Mechanismen sind bislang ungeklärt. Das HSS gehört zur Gruppe der Syndrome mit beschleunigter Alterung, so genannte progeroide Syndrome, bei denen typische Merkmale des natürlichen Alterungsprozesses und altersassoziierte Krankheiten bereits im sehr frühen Lebensalter auftreten. Mit der Entschlüsselung der Ursache von progeroiden Syndromen lassen sich daher auch die Vorgänge der normalen Alterung besser aufklären und neue Erkenntnisse über die Entstehung von Alterserkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs oder neurodegenerativen Krankheiten gewinnen. Verschiedene progeroide Syndrome konnten bereits auf Defekte in zellulären und molekularen Mechanismen zurückgeführt werden, die auch beim Altern und bei Alterserkrankungen eine Rolle spielen. So hat man ursächliche Mutationen in Genen gefunden, die für die Chromatinstruktur, Genomstabilität, Transkriptionsregulation, Reparatur von DNA-Schädigungen, Organisation des Zellkerns oder epigenetische Regulierung wichtig sind. Wir verfügen über eine einzigartige Kohorte von mehr als 30 Patienten mit HSS, die wir bereits mittels verschiedener Strategien auf der Basis des Next Generation Sequencing (NGS) untersucht haben. Dabei haben wir vier viel versprechende Kandidatengene ermittelt, und unsere ersten funktionellen Analysen legen nahe, dass die kodierten Proteine in einem gemeinsamen Mechanismus im Zusammenhang mit Chromatin und der Transkriptionsregulierung agieren. Allerdings lieferten unsere umfangreichen Genidentifizierungsstudien mittels Short-Read-Exomsequenzierung und -Genomsequenzierung nur für wenige unserer HSS-Patienten ursächliche Mutationen. Als nächsten, logischen Schritt möchten wir daher unsere Patienten mittels Long-Read-Genomsequenzierung mit der PacBio-Technologie untersuchen, um so spezifische Mutationsprofile (etwa größere Deletionen, Duplikationen oder Inversionen) aufzudecken, die sich durch Short-Read-Sequenzierungen nicht erkennen lassen. Bei der Interpretation der Daten und gefundenen Auffälligkeiten und Varianten unterstützt uns das MutationMining-Team (MM-Team) des Instituts für Humangenetik Göttingen mit seiner Expertise und Erfahrung. Die Identifizierung neuer, mit dem HSS assoziierter Mutationen und Gene wird uns genauere Einblicke darüber liefern, welche genetischen Mechanismen und zellulären Prozesse dem HSS und der beschleunigten Alterung zu Grund liegen. Gleichzeitig werden diese neuen Erkenntnisse auch unser Verständnis des physiologischen Alterungsprozesses und der Entwicklung altersbedingter Erkrankungen verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen