Indentifikation von Resistenzmechanismen im diffus großzelligen B Zell Lymphom

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Reinhardt
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 417957791

Das diffus großzellige B Zell Lymphom (DLBCL) ist der häufigste B Zell Tumor in der westlichen Welt und stellt eine große klinische Herausforderung dar, da nur ~60% der Patienten mit der Standard Erstlinientherapie (R-CHOP) geheilt werden können. Die Prognose von Patienten mit refraktärem oder rezidivierten DLBCL ist extrem schlecht, da diese Patienten nur sehr schwer zu behandeln sind und auch Hochdosis Chemotherapie-Konzepte mit autologem Stammzellsupport oft keine dauerhaften Remissionen erzielen. Durch die rasanten Entwicklungen im Bereich der Sequenziertechnologien, die Verfügbarkeit verschiedener autochthoner Mausmodelle, welche bestimmte Aspekte des humanen DLBCL exakt widerspiegeln, sowie die Möglichkeit genomweite Insertionsmutagenese Screens in vivo durchzuführen, sind wir jetzt in der Position genomische Events, die zu Therapieresistenz führen umfangreich zu identifizieren und zu charakterisieren. Besonders entscheidend ist hier die Möglichkeit longitudinal asservierte humane und murine DLBCL Samples vor und nach Entwicklung einer Resistenz gegenüber R-CHOP zu analysieren und so Gene und Pathways zu identifizieren, die R-CHOP Resistenz vermitteln oder prädizieren. Überdies kann eine umfangreiche Analyse von Lymphom-Genomen und Transkriptomen vor und nach Entwicklung einer R-CHOP-Resistenz zur Identifikation von Aberrationen führen, die mit adressierbaren molekularen Vulnerabilitäten assoziiert sind. Auf diesen Überlegungen aufbauend haben wir 4 spezifische Ziele für dieses Vorhaben formuliert. Unser experimentelles Programm macht sich dabei unser umfangreiches Portfolio an Technologien und experimentellen Tools zunutze. Die spezifischen Ziele lauten wie folgt:Ziel 1: Identifikation von genomischen Aberrationen, die in DLBCL Patienten nach R-CHOP angereichert sind mittels WESZiel 2: Identifikation von genomischen Aberrationen, die in DLBCL Mausmodellen nach R-CHOP angereichert sind mittels WESZiel 3: Durchführung eines in vivo PiggyBac Insertionsmutagenese Screens, um resistenzvermittelnde Gene und Pathways zu identifizierenZiel 4: Validierung von Resistenz-vermittelnden genomischen Aberrationen in vivo, mittels CRISPR/Cas9 Genome Editing.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Reinhard Büttner; Professor Dr. Björn Chapuy; Professor Dr. Martin Peifer