Tumorfördernde transkriptionelle Enhancer unter Kontrolle des EMT-Aktivators ZEB1

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Thomas Brabletz; Dr. Simone Brabletz
• Fachliche Zuordnung: Pathologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 416775465

Bis heute wird der Großteil der Tumor-assoziierten Todesfälle durch Fernmetastasen verursacht. Deshalb ist es unbedingt notwendig, den Prozess der Metastasierung besser zu verstehen und vorherzusagen. Während der letzten zwei Jahrzehnte konnten wir und andere die Plastizität von Tumorzellen, die durch das embryonale Programm der epithelio-mesenchymalen Transition (EMT) und seines reversen Prozesses (MET) vermittelt wird, als entscheidende Eigenschaft in der metastatischen Kaskade identifizieren. Unsere Arbeiten konzentrieren sich auf den Transkriptionsfaktor ZEB1, einen wichtigen Vermittler der EMT und bekannten Repressor epithelialer Gene. Wir konnten zeigen, daß ZEB1 in aggressiven Tumorzellen zum transkriptionellen Aktivator tumor-fördernder Gene transformieren kann. In der letzten Zeit wurde deutlich, dass die Genaktivierung über entfernte transkriptionelle Enhancer ein zentraler Mechanismus der Tumorprogression bis zur Entstehung von Metastasen ist. Aktive Enhancer werden sogar als prognostische und potentiell diagnostische Tumormarker in Betracht gezogen. Da wir Hinweise haben, dass ZEB1 eine zentrale Rolle in der Enhancer-vermittelten Genaktivierung spielt, planen wir ZEB1-abhängige Enhancer-Regionen genomweit zu charakterisieren. Weiterhin werden wir diesen Enhancern die entsprechenden Zielgene zuordnen und ihre Funktion in der Tumorzellbiologie untersuchen. Wir erwarten, neue Aspekte ZEB1-abhängiger Funktionen während der Metastasierung aufzuklären, und neue Tumor-fördernde Enhancer zu identifizieren, die als potentielle diagnostische und prognostische Marker dienen können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen