Definieren der Rolle der NF-kB-Signalgebung als Schlüsselfaktor für die Alterung und Heterogenität der Pankreas-Beta-Zellen

• Antragsteller: Professor Nikolay Ninov, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 415464617

Die pankreatische Insel, ein zellulärer Zusammenschluss, der die Insulin-produzierenden Betazellen beherbergt, ist dafür bekannt, altersbedingte Veränderungen zu durchlaufen. Genauer gesagt sind diese Alterungsprozesse mit einer Verringerung der Erneuerungskapazität von Betazellen verbunden, und Typ-2-Diabetes ist somit eine altersbedingte Erkrankung. Bislang wurden jedoch lediglich eine Handvoll zellulärer Signale identifiziert, die in Zusammenhang mit dem Altern stehen. Durch den Vergleich von Betazellen jüngerer Tiere mit denen älterer Tiere, konnte meine Gruppe zeigen, dass die alternden Inseln Anzeichen einer chronischen Entzündung zeigen. Dazu gehören die Rekrutierung von Makrophagen, die das Zytokin TNF exprimieren, und die Aktivierung des NF-kB-Signalweges (eines Signalweges, der praktisch in allen Zelltypen und -geweben, die eine Entzündung wahrnehmen, gefunden wird). Interessanterweise ist die Aktivierung von NF-kB nicht gleichmäßig, sondern heterogen über die Betazellpopulation verteilt, was bedeutet, dass verschiedene Betazellen unterschiedliche Entzündungsgrade aufweisen. Diejenigen Betazellen, die verstärkt den NF-kB-Signalweg aktivieren, exprimieren auch vorzeitig ein Gen, welches ihre Proliferation hemmt. Dem gegenüber wird die Zellreplikation vorzugsweise durch eine Subpopulation von Betazellen aufrechterhalten, die der altersbedingten Aktivierung des NF-kB-Signalweges entgehen. Insgesamt zeigen diese Ergebnisse die Entwicklung einer chronischen Entzündung der pankreatischen Inseln bei älteren Tieren, wobei eine starke Aktivierung des NF-kB-Signalweges solche Zellen markiert, die mit zunehmendem Alter das proliferative Potential verlieren. Unsere Studie konnte Gewebe-infiltrierende Immunzellen als mögliche Quelle für altersbedingte Entzündungen identifizieren. Mit diesem Vorschlag planen wir, die spezifischen Signale, die die Immunzellen freisetzen, besser zu verstehen, was uns dabei helfen wird, ihre Rolle bei der Regulierung der Entzündungsprozesse in pankreatischen Inseln zu bestimmen. Darüber hinaus möchten wir testen, ob eine pharmakologische und genetische Inhibition des NF-kB-Signalweges durch Inaktivierung ihrer Komponenten, die alternde Insel verjüngen kann, um die Betazellerneuerung zu verstärken. Vorläufige Ergebnisse unserer jüngeren Studien zeigen, dass die starke Aktivierung des NF-kB-Signalling Betazellen unter bestimmten Bedingungen einen besonderen Vorteil verleihen kann. Wir untersuchen diesen bislang unbekannten Aspekt, weil das Wissen zu den dabei ablaufenden Prozessen dazu beitragen könnte, die derzeitigen Strategien zur Inselisolation und -verpflanzung für die Diabetesbehandlung zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen