Die Rolle von p62/SQSTM1 und weiterer selektiver Autophagierezeptoren in Leberhomöostase und Hepatokarzinogenese

• Antragsteller: Evangelos Kondylis, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 415274764

Chronischer Zelltod ist ein Schlüsselereignis bei der Initiierung von Lebererkrankungen, welches zu Entzündungen und letztlich zur Entstehung des hepatozellulären Karzinoms (HCC) führen kann. Autophagie erhält die Leberhomöostase durch die Inhibierung von Zelltod aufrecht, kann jedoch auch die Tumorigenese durch Erhöhung des Zellüberlebens und der metabolischen Aktivität von Krebszellen fördern.Autophagie fördert Zellüberleben durch die selektive Entfernung dysfunktionaler Organellen oder toxischer zytoplasmatischer Aggregate und wird durch Autophagierezeptoren wie z.B. p62/SQSTM1 gefördert. Jedoch ist p62 ein multifunktionales Protein, das zusaetzlich verschiedene Signalwege steuert. Die abnormale Aggregation von p62 induziert durch die Überaktivierung des Transkriptionsfaktors “nuclear factor erythroid 2-related factor 2” (Nrf2) in autophagiedefizienten Hepatozyten Zelltod, Entzündungsreaktionen und Leberkrebs. Jedoch ist unklar, ob der p62/Nrf2-Signalweg die Tumorentwicklung indirekt durch Förderung von Leberschäden unterstützt oder ob verschiedene Funktionen von p62 beteiligt sind.Präliminäre mausgenetischen Ergebnisse legen nahe, dass p62 das Überleben von Hepatocyten und die Lebertumorgenese durch unterschiedliche funktionelle Interaktionen steuert. Im vorliegenden Projekt sollen die Prävalenz der p62-assoziierten Nrf2-Überaktivierung in Lebertumorzellen sowie in murinen und humanen HCC-Gewebeproben untersucht, sowie eine molekulare Signatur identifiziert werden, die spezifisch für die Aktivierung dieses Signalwegs ist. Darüber hinaus sollen die Beiträge der verschiedenen p62-Funktionen für das Überleben nicht-transformierter Hepatozyten und für das onkogene Potential von HCC-Zellen mittels eines unvoreingenommenen Ansatzes abgegrenzt werden. Zur Validierung der Ergebnisse sollen p62-mutierte Mäuse hergestellt und in verschiedenen Modellen von Leberschädigungen eingesetzt werden.Desweiteren deuten unsere Vorversuche auf breite funktionale Überschneidungen zwischen p62 und anderen Autophagierezeptoren hin. Dieser Aspekt der Leberphysiologie ist bisher weitgehend unerforscht. Unser zweiter Projektteil befasst sich daher mit der Aufklärung von Autophagierezeptoren mit überlappenden Funktionen, die für das überleben von Hepatozyten und von Leberkrebszellen unter solchen Bedingungen von Bedeutung sind, und eine selektive Autophagie induzieren. Die Unterschiede zwischen autophagie-kompetenten und -inkompetenten Hepatozyten soll untersucht werden.Zusammenfassend werden unsere geplanten Untersuchungen die molekularen Rollen von p62 aufklären, die das Zellüberleben von Hepatozyten sowie die Hepatokarzinogenese entscheidend steuern sowie Autophagierzeptoren identifizieren, die für die Leberphysiologie und Erkrankungen von Bedeutung sind. Die translationalen Implikationen dieser Ergebnisse können potentiell zu einer besseren Stratifikation und Entwicklung kombinatorischer Therapieansätze für Lebererkrankungen und HCC-Patienten beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen