Tumorprotein p53 an der Schnittstelle zwischen der mitochondrialen Funktion weißer Fettzellen und der metabolischen Homöostase des Körpers

• Antragsteller: Dr. Jan-Bernd Funcke
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 414232833

Die metabolische Homöostase des Körpers hängt entscheidend von der Funktionstüchtigkeit des Fettgewebes ab. Mitochondrien spielen eine wesentliche Rolle in der Erzeugung zellulärer Energie aus Nährstoffen und stellen eine wichtige Quelle reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) dar. Trotz einer gut belegten Assoziation von Adipositas und Insulinresistenz mit mitochondrialer Dysfunktion im weißen Fettgewebe ist der Beitrag der Mitochondrien weißer Fettzellen zu zentralen metabolischen und sekretorischen Funktionen des weißen Fettgewebes weitestgehend unerforscht geblieben. Tumorprotein p53 ist ein Transkriptionsfaktor, der als hauptsächlicher Integrator zellulären Stresses agiert. p53 ist optimal positioniert Veränderungen der Nährstoffbelastung des Körpers und der mitochondrialen Funktion zu erfassen und angemessene transkriptionelle Antworten zu koordinieren um mögliche metabolische Bürden zu mindern. Obgleich gezeigt werden konnte, dass eine Nährstoffüberlastung des Körpers und Adipositas zu einer Aktivierung von p53 und Merkmalen zellulärer Seneszenz im weißen Fettgewebe führen, besteht nur ein unvollständiges Verständnis der Ursachen und Folgen dieser Ereignisse. Diesem Projekt liegen drei zentrale Hypothesen zugrunde: H1) Nährstoffbelastung, mitochondriale Funktion und ROS steuern die Aktivierung von p53 in weißen Fettzellen; H2) die Aktivierung von p53 in weißen Fettzellen bestimmt die metabolische Homöostase des Körpers; H3) das Ausmaß und die Dauer der p53 Aktivierung in weißen Fettzellen entscheiden darüber, ob zuträgliche oder abträgliche Effekte auftreten. Dieses Projekt verfolgt vier Hauptziele: O1) zu bestimmen, welche Ausmaße und Dauern mitochondrialer Dysfunktion in weißen Fettzellen zu entweder zuträglichen oder abträglichen Effekten führen; O2) aufzuklären, ob in weißen Fettzellen eine mitochondriale Dysfunktion eine Aktivierung von p53 und Merkmale zellulärer Seneszenz hervorruft; O3) nachzuweisen, ob die Produktion mitochondrialer ROS und die Aktivierung von p53 zu den Effekten der mitochondrialen Dysfunktion weißer Fettzellen beitragen; O4) zu charakterisieren, wie die Aktivierung von p53 zu den transkriptionellen Veränderungen beiträgt, die von einer mitochondrialen Dysfunktion weißer Fettzellen hervorgerufen werden und Schlüsselfaktoren zu identifizieren, die deren Effekte vermitteln. Dieses Projekt wird unser Verständnis der Funktion von p53 als metabolischer Regulator maßgeblich vertiefen. Es wird zur Identifizierung von Schlüsselfaktoren führen die Bindeglieder zwischen einer Nährstoffüberlastung und mitochondrialen Dysfunktion weißer Fettzellen und einem Verfall der metabolischen Homöostase des Körpers darstellen und so vielversprechende Ziele zur Behandlung von Adipositas und Typ 2 Diabetes mellitus hervorbringen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Philipp E. Scherer