Kinetik und Mechanismen der Migration dendritischer Zellen im Steady-State

• Antragsteller: Dr. Vuk Cerovic, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 413562856

Dendritische Zellen (DC) sind als professionelle Antigen-präsentierende Zellen hauptverantwortlich für die Initiation tolerogener und effektorischer Immunantworten und bilden ein zentrales Bindeglied zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystem. Die Migration von DC aus peripheren Geweben in die Lymphknoten kann durch Entzündungsprozess aufgelöst werden und führt zur Initiation von Immunantworten. DC Migration findet jedoch auch im ‚Steady-State‘ statt und dieser homöostatische Prozess der DC Migration ist unentbehrlich für die Entwicklung peripherer immunologischer Toleranz und die Vermeidung von Immunpathologien. Besonders offensichtlich ist dieser Prozess im Darm, wo das Versagen peripherer Toleranz zur Entstehung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen oder Nahrungsmittelallergien führen kann. Überraschenderweise sind die Mechanismen die der homöostatischen DC Migration zugrunde liegen weitgehend unverstanden. Um ein funktionelles Verständnis der DC Migration zu erlangen, haben wir eine Reihe neuer spezialisierter Methoden entwickelt. Die Kannulierung der pseudo-afferenten Lymphe erlaubt es DC während des Migrationsprozesses zu isolieren, während ein neues transgenes Mausmodell, die CCR7-GFP Reporter-Mauslinie, es erlaubt DC anzusprechen die gerade periphere Gewebe verlassen. Zusätzlich werden wir in vivo Photokonversion nutzen, um migrierende DC zu verfolgen und zu quantifizieren. Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass die Steady-State-Migration der DC ein hochdynamischer Prozess ist, der in den Darm-drainierenden Lymphknoten innerhalb von 24 Stunden zu einem nahezu vollständigen Austausch der migratorischen DC führt. Dieser beträchtliche Einsatz von Ressourcen unterstreicht die hohe Bedeutung der Steady-State Migration der DC. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass die DC schon in der Phase unmittelbar vor ihrer Auswanderung einen charakteristischen zellulären Phänotyp annehmen. Eine weitergehende umfassende Untersuchung dieser initialen Veränderungen wird es uns ermöglichen, die molekularen Mechanismen der DC Migration weiter aufzuschlüsseln. In diesem Projekt werden wir: 1) Die Kinetik des Lebenszyklus von DC beschreiben 2) Die molekularen Mechanismen der Steady-State DC Migration charakterisiere 3) Das Schicksal, die Lokalisierung und die Funktion der Steady-State DC in den Lymphknoten bestimmen. Diese Projekt wird damit ein umfassendes Verständnis der Steady-State DC Migration und ihrer Kontrolle erlauben. Wir erwarten, dass ein Verständnis dieser Prozesse über das grundlege Verständnis eines biologische wichtigen Vorgangs hinaus, eine Grundlage bilden, auf der Behandlungsmöglichkeiten entzündlicher Darmerkrankungen weiterentwickelt oder neue Therapieansätze entworfen werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen