Charakterisierung von Toxinen aus natürlich vorkommenden Venomen, die Schmerzsensitivierung unahängig von Depolarisierungsmechanismen in sensorischen Neuronen modulieren

• Antragsteller: Professor Dr. Tim Hucho
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Anästhesiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 413120531

Derzeitige schmerztherapeutische Ansätze führen bei über 20% der Patienten nur zu unbefriedigender Schmerzreduktion. Zudem ist ihr Einsatz durch teils drastische Nebeneffekte wie Verstopfung, Übelkeit, Atemstillstand und Abhängigkeit stark eingeschränkt. Neue zelluläre Mechanismen müssen etabliert werden, um neue und bessere Schmerztherapeutika zu entwickeln.Natürliche Venome sind Mischungen hochpotenter Toxine von großer Selektivität und Effektivität. Viele Toxine rufen Schmerz hervor, andere wirken schmerzlindernd. Die Suche nach schmerzrelevanten Toxinen in Venomen steht erst noch am Anfang.Die beiden weitverbreitetsten schmerztherapeutischen Ansätze wie NSAIDs und Opioide modulieren beide GPCR-vermitteltes intrazelluläres Signaling. Wir konnten zeigen, dass mit einem von uns etablierten innovativen Ansatz der "High Content Screening"-Mikroskopie Sensitivierung, Desensitivierung und auch Depolarisierung hervorrufende Substanzen identifiziert werden können. Im derzeit laufenden "Venom-/Toxinprojekt" konnten wir so neue depolarisierungsabhängige schmerzsensitivierende Toxine identifizieren.In diesem Projektantrag wollen wir nun einen Schritt weitergehen und depolarisierungsunabhängige schmerzsensitivierende aber vor allem auch schmerzreduzierende Toxine aus natürlichen Venomen identifizieren und charakterisieren.Das in Köln (K) und Moskau (M) durchgeführte Projekt gliedert sich in die folgenden Abschnitte:1) Identifikation neuer depolarisierungsunabhängiger sensitivierender/analgetischer Toxine aus natürlichen Venomea. Test von Venome auf zelluläre (De-)Sensitivierungsaktivität (K,M)b. Biochemische Fraktionierung und zelluläre Testung der Fraktionen bis hin zur Reinigung des einzelnen Toxins (K,M)c. Strukturelle Bestimmung und rekombinante Herstellung des identifizierten Toxins (M)2) Analyse der zellulären und molekularen Aktivitätsmechanismena. Produktion rekombinanter aktiver Toxine (M)b. Pharmakologische Untersuchung (Dosis-Antwort Relationen, Kinetiken) der identifizierten Toxine (K,M)c. Analyse auf Subgruppenspezifität der aktiven Toxine bei nozizeptiven Neuronen (K)d. Analyse des zellulären (De-)Sensitivierungsmechanismus (K)3) Analyse auf das therapeutische Potentiala. Testung der neuen Toxine in Tierverhaltensversuchen unterschiedlicher Schmerzmodelle (K,M)

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Russische Föderation
• Partnerorganisation: Russian Foundation for Basic Research
• Kooperationspartner: Dr. Alexander Vassilevski