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Projekt
SP2: Molekulare Mechanismen der Replikationsstress-induzierten Chromosomen-Fehlverteilung in der Mitose
Antragsteller
Professor Dr. Holger Bastians
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2018
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 395736209
Chromosomen-Instabilität (CIN) führt zu fortwährenden Chromosomenveränderungen und ist ein Hauptkennzeichen von Krebs und anderen Erkrankungen. CIN wird in strukturelle CIN (S-CIN) und numerische CIN (W-CIN) unterteilt. Während S-CIN durch Defekte bei der DNA-Replikation, dem sogenannten Replikationsstress (RS) bedingt sein kann, führen mitotische Defekte zu W-CIN. Letzte Erkenntnisse haben gezeigt, dass S-CIN und W-CIN mechanistisch verbunden sein könnten. In der Tat zeigen Krebszellen mit W-CIN auch Zeichen von RS. In der ersten Förderphase der FOR2800 haben wir gezeigt, dass milder Replikationsstress in chromosomal instabilen Krebszellen ausschlaggebend für Chromosomen-Fehlverteilungen in der Mitose und damit für W-CIN ist. Dies wird durch eine abnormale Erhöhung der Mikrotubuli-Dynamik in mitotischen Spindeln vermittelt. Interessanterweise spielt für die mitotischen Defekte nicht eine Verlangsamung der Replikationsgabeln, sondern eine Erhöhung des „origin firing“ eine zentrale Rolle. Eine selektive Induktion des „origin firing“ ist ausreichend, um Chromosomen-Fehlverteilungen und W-CIN zu induzieren und dies erfordert überraschenderweise einen DNA-Beschädigungs-aktivierten ATM-Signalweg. In Kollaboration mit Maik Kschischo (FOR2800, SP3) haben wir überdies herausgefunden, dass Gene, die eine direkte Rolle beim „origin firing“ spielen, in humanen Tumoren häufig überexprimiert sind. Diese Überexpression ist ausreichend, um „origin firing“ zu erhöhen und um nachfolgend mitotische Defekte und W-CIN zu induzieren. Aufbauend auf diesen Ergebnissen wollen wir nun untersuchen, wie ein erhöhtes „origin firing“ zu den beobachteten mitotischen Defekten führt. Dabei werden wir die Rolle der ATM-abhängigen Signalwege studieren und untersuchen, wie ein erhöhtes „origin firing“ zu DNA-Beschädigungen führen kann. Da Onkogen-induzierter Replikationsstress bereits mit einem abnormalen „origin firing“ in Verbindung gebracht wurde, werden wir untersuchen, inwieweit Onkogene zu mitotischen Defekten beitragen können und ob auch andere Formen von DNA-Beschädigungen die mitotische Chromosomen-Segregation beeinflussen. Schließlich werden wir analysieren, welchen Einfluss ein erhöhtes „origin firing“ und die Aktivierung von DNA-Beschädigungs-Signalwege auf die strukturelle und numerische Genom-Integrität haben.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
