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Projekt
Strategien zur Verbesserung der Zytotoxizität Tumor-infiltrierender γδ T-Zellsubpopulationen gegenüber autologen Tumorzellen
Antragstellerin
Professorin Dr. Daniela Wesch
Fachliche Zuordnung
Immunologie
Förderung
Förderung seit 2018
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 395236335
Lokalisation, Verteilung, Zytotoxizität und Aktivierungszustand humaner Tumor-infiltrierender γδ T-Zellen (γδ TIL) sowie ihre Auswirkungen auf das Überleben von Krebspatienten sind von großem Interesse für eine Verbesserung einer γδ T-Zell-basierten Immuntherapie. Hohe Rezidiv-Raten bei epithelialem Ovarialkarzinom (EOC) - auch nach erfolgreicher initialer chirurgischer Resektion und chemotherapeutischer Behandlung - stellt ein großes Problem dar. Chemotherapeutische Standardschemata sind in der palliativen Situation nicht von lang anhaltender Wirkung. Der Nachweis intra-tumoraler zytotoxischer T-Zellen korreliert mit einem vorteilhaften klinischen Resultat (outcome).Kürzlich konnten wir eine vermehrte Vγ2,3,4 γδ T-Zellinfiltration, welche ein Vδ1- oder Vδ3-Element koexprimieren, in frisch isoliertem EOC-Gewebe nachweisen. Diese Zellen produzieren vermehrt zytotoxische Substanzen wie Granzym A/B. Ferner entdeckten wir eine bislang unbekannte aktivierende Rolle des TNF-verwandten Apoptose-induzierenden Liganden (TRAIL)-Rezeptor 4 auf die Vδ1 T-Zellzytotoxizität. Eine Anhäufung von Vδ1+ Zentralen- und Effektor-Gedächtniszellen im EOC-Gewebe deutet auf deren Aktivierung hin. Die Identifizierung einer Tumor-spezifischen Lokalisation von Vγ2,3,4 und Vγ9 γδ T-Zellklonen sowie eine Butyrophilin-abhängige Aktivierung von Vγ9Vδ1und nicht-Vδ1/Vδ2 TIL soll innerhalb von FOR2799 untersucht werden.Unsere bisherigen Ergebnisse zeigen, dass der bispezifische T-Zellverstärker (T cell engager, bsTCE) [(HER)2xVγ9], die Vγ9 T-Zellzytotoxizität gegenüber autologen EOC Tumoren verstärkt, welche den humanem epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (HER)-2 exprimieren. Zudem kann der bsTCE intrinsische Tumor-Resistenzmechanismen, welche eine γδ T-Zellaktivierung verhindern, partiell überkommen. Vorläufige Ergebnisse zeigen eine 30-90%ige anti-Tumorwirksamkeit des [(HER)2xVγ9] in unserem ex vivo Model mit Tumorgewebe von EOC-Patientinnen, welches eine immunsuppressive Tumormikroumgebung (TME) abbildet. Da sich Vγ2,3,4 TIL im EOC-Gewebe vermehrt anhäufen, wurde der bsTCE [(HER)2xVγ2,3,4] generiert, welcher in Kombination mit [(HER)2xVγ9] bis zu 78% der γδ TIL in EOC-Patientinnen aktiviert. Die Wirksamkeit des [(HER)2xVγ2,3,4] auf die γδ T-Zell-vermittelte Lyse autologer EOC Tumore sowie die Auswirkungen der TME werden in einem Model mit NSG-Mäusen und mit dem ex vivo Model mit Tumorgewebe von Patientinnen untersucht. Letzteres ex vivo Model ist von großem Nutzen, um die translationale Lücke zwischen präklinischer und klinischer Anwendung zu überbrücken. Die Verwendung der bsTCE im ex vivo Model mit Tumorgewebe erlaubt zudem die gezielte Untersuchung der Effektorfunktion von Vγ2,3,4 und Vγ9 TIL. Ein entscheidender Vorteil bsTCE liegt darin, dass sie im Gegensatz zur repetitiven Applikation phosphorylierter Antigene keinen Zelltod in γδ T-Zellen auslösen. Wir erwarten, dass unsere bsTCE ein geeignetes Konstrukt darstellt für eine zukünftige γδ T-Zell-basierte Immuntherapie.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
