Stabilisierende Wechselwirkungen und rationales Design von nicht-kanonischen G-Quadruplexen

• Antragsteller: Professor Dr. Klaus Weisz
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Biophysik ; Physikalische Chemie von Molekülen, Flüssigkeiten und Grenzflächen, Biophysikalische Chemie ; Strukturbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 410497337

G-Quadruplexe (G4) haben aufgrund ihrer möglichen biologischen Funktion erhebliches Interesse als neuartige Zielstrukturen für pharmazeutische Wirkstoffe hervorgerufen. Darüber hinaus werden Quadruplexe zunehmend als Werkzeuge für verschiedene technologische Anwendungen eingesetzt, so zum Beispiel als Aptamere, Sensoren oder elektronische Schaltelemente. Ihr bemerkenswerter Polymorphismus bietet hervorragende Möglichkeiten für ihre spezifische Erkennung und funktionale Optimierung. Infolge unseres beschränkten Wissens über für die Faltung einer G-reichen Sequenz kritische Wechselwirkungen, ist jedoch ein rationales Design einer beliebigen G4-Topologie und eine verlässliche Sequenz-basierte Strukturvorhersage limitiert. Dies gilt insbesondere für nicht-kanonische G4-Strukturen mit unterbrochenen G-Säulen. In Fortführung eines laufenden Projektes sollen daher konkurrierende Faltungen in kanonische und nicht-kanonische Strukturen näher untersucht werden. Geplant ist eine Selektion definierter Strukturen durch eine Optimierung von G-Traktverbindenden Sequenzen. Hierbei soll der Schwerpunkt auf häufiger vorkommende, nicht-kanonische Topologien mit ‚V-Loops‘ oder ‚snapback-Loops‘ gelegt werden. Die Bestimmung von hochaufgelösten NMR-Strukturen in Kombination mit Kalorimetriebasierten thermodynamischen Stabilitäten kann wichtige Informationen zu kritischen Wechselwirkungen, die entsprechende G4-Formen begünstigen und stabilisieren können, liefern. Ein attraktives Werkzeug für eine gewünschte Faltung könnte auch ein Quadruplex-Duplex (Q-D) Kontaktbereich sein, der nach Umfaltung in die Ziel-Quadruplex gebildet werden kann. Eine Anbindung von spezifischen Liganden an der Q-D Schnittstelle, die möglicherweise auch ein vielfach anzutreffender Hotspot im Genom darstellt, könnte zur Verschiebung von Faltungsgleichgewichten führen und somit zur Ausbildung einer alternativen Faltung eingesetzt werden. Ergebnisse dieser Arbeiten sollen eine Basis für strukturelle Vorhersagen als auch für das rationale Design von kanonischen und insbesondere nichtkanonischen G4 Strukturmotiven bilden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen