LRP1-gerichtete Carbon Nanodots für den Transfer von niedermolekularen und proteinbasierten Wirkstoffen durch die BBB ins Gehirn

• Antragsteller: Professor Dr. Ernst Wagner
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Biomaterialien
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 410149116

Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) stellt ein erhebliches Hindernis für die Behandlung schwerer zerebraler Erkrankungen, wie dem Gliom und der Parkinson-Krankheit (Parkinson-Syndrom, PS) dar. Die Überwindung der BHS zum gezielten Einschleußen von Wirkstoffen zu den erkrankten Regionen ist seit langem eine große Herausforderung für die medikamentöse Therapie von Hirnkrankheiten. Der Nanopartikel-basierte, Rezeptor-vermittelte gezielte Transfer wird als wichtige Strategie für den Wirkstofftransfer über die BHS erwogen. In diesem Projekt werden dotierte Carbon Nanodots (CDs) als Wirkstoffträger entwickelt, aufgrund ihrer bereits erwiesenen vorteilhaften Eigenschaften hinsichtlich BHS Transfer, als Bioimaging Sonden, ihrer vorteilhaften nanoskaligen Dimension von 5 nm bis 20 nm, einer hohen Stabilität und Wirkstoffbeladungskapazität und ihrer Eignung für die photothermale Therapie. Effiziente ‚grüne‘ Synthesemethoden für die Herstellung optimierter CDs sollen etabliert und Modifikationen der CD Oberflächen für die aktive Transzytose über die BHS durchgeführt werden. Das Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 1 (LRP1) ist ein Transmembranrezeptor, der sowohl in der BHS als auch in Glioblastomzellen, als auch in melanisierten Neuronen der Substantia nigra bei PS hoch exprimiert ist. Ausgehend von einem kürzlich beschriebenen neuen über Phage-Display-Technologie erhaltenen LRP1 Liganden-Peptid (LP) L57 sollen solche LPs mittels einer Reihe an Technologien weiter optimiert werden. Dies inkludiert das Design von metabolisch stabilen retro-enantio (D) Peptiden, zyklisierten, N-methylierten oder/und End-modifizierten Analoga, die über Festphasensynthese inklusive geeigneter Linker hergestellt werden. Dotierte CDs werden mit LRP1 LPs über hydrophile Polyethylenglykol (PEG) Linker konjugiert und mit Wirkstoffen beladen werden. Als Beispiele werden das antitumorale Doxorubicin (DOX) und Levodopa (LD) als Wirkstoff für PS eingesetzt. Zusätzlich wird der Glial Cell line-Derived Neurotrophic Factor (GDNF) als Modellprotein für PS über eine neuartige Lipo-Mizellen-Proteinmodifikation an die Oberfläche von NCDs beladen. Die CD-PEG-LP Wirkstofftransportsysteme werden systematisch in vitro und in vivo auf ihre Effizienz geprüft werden. Zwei bereits etablierte Nagermodelle werden eingesetzt werden, um die Mechanismen und die Pharmakodynamik des Wirkstofftransfers in gesunden Nagern, einem Glioblastom-Modell beziehungsweise PS-Modell zu evaluieren. Das Projekt sollte wichtige Information für die weitere Entwicklung von transzytotischen nanoskaligen Wirkstofftransfersystemen ergeben und damit den Weg für neue Strategien zur Therapie von schweren Hirnkrankheiten eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: China
• Partnerorganisation: National Natural Science Foundation of China
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professorin Dr. Rongqin Huang; Professor Dr. Yi Wang