T-Zellrezeptor-Gentherapie von Krebs

• Antragsteller: Professor Dr. Matthias Leisegang
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 409512914

Der adoptive Transfer von T-Zellen kann im Gegensatz zu anderen Therapien selbst große und über lange Zeit etablierte Tumoren zerstören, die auch chirurgisch nicht mehr entfernt werden können. Klinische Erfolge nach der Anwendung von Checkpoint-hemmenden Antikörpern oder nach dem adoptiven Transfer tumorinfiltrierender Lymphozyten wurden zuletzt vor allem mit der Wirkung mutationsspezifischer T-Zellen in Verbindung gebracht. Diese Befunde unterstreichen die Bedeutung von somatischen Mutationen als Ziel von T-Zellen für die Immuntherapie von Krebs. Leider beschränken sich die Erfolge der Immuntherapie bisher auf wenige Patienten. Die Effizienz könnte dadurch beschränkt sein, dass der Effekt der meisten Behandlungen auf toleranten T-Zellen beruht, die sich zwar kurzzeitig stimulieren lassen, anschließend jedoch in ihren inaktiven Zustand zurückfallen. Um einen höheren Wirkungsgrad der adoptiven T-Zelltherapie zu erreichen, möchten wir die Strategie verfolgen, mutationsspezifische T-Zellrezeptoren (TCRs, engl. T cell receptors) in frische unbeeinflusste T-Zellen einzubringen, die sich aus dem peripheren Blut eines Patienten gewinnen lassen (TCR- Gentherapie). Mutationen sind für gewöhnlich die Ursache für die Entstehung von Krebs, sind in allen Tumoren zu finden und daher ein konstantes therapeutisches Ziel. Die langfristige Zielstellung dieses Antrages ist die Identifikation grundlegender Kriterien und Versuchsansätze, um therapeutisch effektive, mutationsspezifische TCRs auswählen zu können. Nur so ist zu erreichen, dass sich klinische Erfolge zuverlässig einstellen und keine Zufallstreffer bleiben. In Aim 1 dieses Antrages sollen die Parameter definiert werden, die durch die Affinität des eingebrachten TCRs beeinflusst werden und die in vivo-Funktion TCR-modifizierter T-Zellen bestimmen. Die Experimente in Aim 2 werden zeigen, ob T-Zelleneines Patienten als verlässliche Quelle mutationsspezifischer TCRs genutzt werden können oder ob die TCRs aus antigenfreien Systemen isoliert werden müssen, um eine hohe therapeutische Effizienz zu erreichen. In den Experimenten dieses Antrages stehen humane TCRs und humane Tumorantigene im Mittelpunkt, mit dem übergeordneten Ziel, TCRs für den klinischen Einsatz zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen