HECT ligase inhibition for cancer therapy

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Stefan Laufer; Dr. Sonja Gisela Lorenz; Professor Dr. Nikita Popov
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Pharmakologie ; Strukturbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 267467939

Ubiquitinierungsenzyme steuern unzählige physiologische und krankheitsrelevante Vorgänge und werden als überaus interessante therapeutische Angriffspunkte angesehen. Insbesondere sind Ubiquitinligasen (E3-Enzyme) in den Fokus der Wirkstoffentwicklung gerückt. Mit geschätzten 1000 Vertretern im menschlichen Proteom stellen Ubiquitinligasen die am höchsten diversifizierte Familie innerhalb der Ubiquitinierungsenzyme dar. Diese Vielfalt geht einher mit der maßgeblichen Funktion der Ligasen in der Auswahl zellulärer Zielproteine für die Modifizierung mit Ubiquitin, die diese Enzyme zu spezifitätsgebenden Faktoren in der Ubiquitin-vermittelten Signalübertragung macht. Ligasen der HECT-Unterfamilie besitzen ein klar umrissenes aktives Zentrum, welches prinzipiell zugänglich für Wirkstoffe sein sollte. Überraschenderweise gibt es jedoch nur wenige veröffentlichte Studien zur Wirkstoffentwicklung an Enzymen dieser Unterfamilie, trotz der unzweifelhaften Bedeutung von HECT-Ligasen in der Entstehung menschlicher Krankheiten, wie beispielsweise Krebs.In der ersten Förderperiode entdeckten Martin Eilers, Nikita Popov und Kollegen, dass die HECT-Ligase HUWE1 ein therapeutisches Fenster zur Bekämpfung des kolorektalen Karzinoms eröffnet. Diese Studien führten außerdem zur Identifizierung spezifischer, niedermolekularer Hemmstoffe von HUWE1 mittels Hochdurchsatz-Screening. Bemerkenswerterweise blockieren diese Hemmstoffe die transkriptionelle Aktivierung von Zielgenen des Onkoproteins MYC in Darmkrebszellen, jedoch nicht in Stamm- und normalen Darmepithelzellen. Die selektiven Effekte konnten auf eine durch HUWE1-Hemmung induzierte Stabilisierung des Transkriptionsfaktors MIZ1, eines negativen Regulators von MYC, zurückgeführt werden.Auf diesen Erkenntnissen aufbauend, beabsichtigen wir nun, den molekularen Mechanismus der HUWE1-Hemmstoffe zu entschlüsseln, dieses Wissen zur Entwicklung chemisch verbesserter Hemmstoffe einzusetzen und die optimierten Substanzen in vivo zu charakterisieren. Diese Studien werden durch systematische Analysen der Funktionen von HUWE1 in der Gewebehomöostase und Tumoraufrechtherhaltung ergänzt, welche eine unerlässliche Grundlage für die therapeutische Nutzbarmachung dieser Ligase darstellen werden. Zur erfolgreichen Durchführung dieses Forschungsvorhabens werden wir unsere strukturbiologischen (Sonja Lorenz), medizinisch-chemischen (Stefan Laufer) und zellbiologischen (Nikita Popov) Kompetenzen bündeln. Zusätzliche Synergien werden durch Kooperationen innerhalb der Forschergruppe entstehen, insbesondere mit Martin Eilers (HUWE1 in MYC-vermittelter Transktionsregulation), Lars Zender (mosaike Mausmodelle), Armin Wiegering (Organoid-Kulturen aus Patientengewebe), Antti Poso (Docking) und Andreas Rosenwald (Histologie). Unser Konsortium verfügt somit über hervorragende Voraussetzungen, um anhand von HUWE1 erstmals zu zeigen, dass HECT-Ligasen durch niedermolekulare Hemmstoffe krebstherapeutisch nutzbar gemacht werden können.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2314: Targeting therapeutic windows in essential cellular processes for tumor therapy