Rekrutierung, Aktivierung und Effektorpathways Basophiler Granulozyten bei der chronischen Allograftfibrose

• Antragsteller: Professor Dr. Matthias Mack
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 409355366

Die Herztransplantation (HTx) ist in der Regel die beste Möglichkeit zur Behandlung der terminalen Herzinsuffizienz. Akute Abstoßungsreaktionen können sehr erfolgreich durch immunsuppressive Medikamente, z.B. Calcineurin-Inhibitoren, unterdrückt werden. Weitgehend therapieresistent hingegen ist die im Verlauf auftretende chronische Abstoßung. Diese ist durch Vaskulopathie, interstitielle myokardiale Fibrose und progredienten Funktionsverlust gekennzeichnet [1]. Die Mechanismen der Entstehung einer Organfibrose nach Transplantation sind weitgehend ungeklärt. In Vorarbeiten haben wir herausgefunden, dass Basophile Granulozyten eine wichtige Rolle für das fibrotische Remodeling von Herztransplantaten spielen. In einem Mausmodell für chronische Abstoßung zeigte sich eine deutliche Infiltration Basophiler Granulozyten im Transplantat. Durch Depletion der Basophilen Granulozyten und Verwendung von IL-4-/- Empfängern sowie IL-4-R-/- Donorherzen konnten wir zeigen, dass Basophile Granulozyten durch Freisetzung von IL-4 wesentlich zur interstitiellen Fibrose und Vaskulopathie beitragen [2]. Unklar ist jedoch, über welche Faktoren Basophile Granulozyten in das Transplantat rekrutiert und dort aktiviert werden („Upstream Mechanismen“) und über welche Pathways Basophile Granulozyten und IL-4 zum Remodeling beitragen („Downstream Mechanismen“). Beide Fragestellungen möchten wir im Rahmen des beantragten DFG-Projekts beantworten und neben dem bisherigen Model ein weiteres, von uns neu etabliertes, auf Cyclosporin A-Abbruch basierendes Model für fibrotisches Remodeling verwenden. Zudem soll auch bei transplantierten Patienten untersucht werden, ob es bei chronischen Abstoßungen zu einer Infiltration Basophiler Granulozyten kommt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen