Rolle des IRF4-Interaktoms bei der Differenzierung von regulatorischen T und T17-Helferzellen im gesunden System und bei Autoimmunkrankheit

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Tobias Bopp; Dr. Ute Distler
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 408897752

Typ 17 Helfer T (Th17) Zellen spielen eine ausschlaggebende Rolle bei der Entstehung und dem Verlauf von Autoimmunerkrankungen. Im Gegensatz hierzu halten regulatorische T Zellen (Tregs) die immunlogische (Selbst)toleranz aufrecht und verringern somit das Risiko zur Entstehung von Allergien und Autoimmunreaktionen. In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass der Transkriptionsfaktor IRF4 die Reifung von Th17 Zellen sowie von Tregs maßgeblich beeinflusst. Ein Protein, das bei der IRF4-gesteuerten Genregulation eine zentrale Rolle spielt, ist die Proteinkinase CK2. Die Aktivität von CK2 trägt wesentlich zum empfindlichen Gleichgewicht zwischen Th17- und Treg-Zellen bei. Zudem weiß man, dass IRF4 entweder als Homodimer oder im Zusammenspiel mit verschiedenen Partnern im Verlauf der T-Zell-Differenzierung agiert und verschiede Funktionen ausführt. Allerdings sind die Mechanismen, die zu verschiedenen Zeitpunkten während des Differenzierungsprozesses ablaufen, weitgehend unbekannt, was auch auf die Interaktionspartner von IRF4 während der verschiedenen Reifestadien in funktionell entgegengesetzten T-Zell-Untergruppen wie Treg-Zellen und Th17-Zellen zutrifft. Hauptziel des vorliegenden Antrags ist es, die Funktionen von CK2 und IRF4, sowie deren Einfluss auf den Reifungsprozess von Th17 und Treg Zellen aufzuklären. Zu diesem Zweck werden wir zeitaufgelöste Interaktom-, ChIPSeq-, Transkriptom- und Proteomanalysen in den genannten T-Zell-Subtypen durchführen, um somit sowohl CK2-abhängige als auch CK2-unabhängige IRF4-Protein- und DNA-Targets zu identifizieren und charakterisieren. Zur Generierung selbigen Datensatzes, werden wir aus transgenen Reportermäusen naive CD4+ T Zellen isolieren und ex vivo zu Th17- und Treg-Zellen differenzieren. Der in dem Projekt erstellte Datensatz wird es uns ermöglichen, Gene und Proteine, die mit IRF4 interagieren, zu identifizieren und deren Einfluss auf den Reifungsprozess von Th17 und Treg Zellen im präklinischen Modell der Multiplen Sklerose, der sogenannten Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), aufzuklären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen