Auswirkung von Anästhetika auf den neuronalen Energiemetabolismus während leichter und tiefer Narkose: mögliche Konsequenzen für postoperative neurologische Komplikationen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Nikolaus Berndt; Dr. Agustin Liotta
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie ; Biochemie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 408355133

Narkose ist ein Zustand von Bewusstlosigkeit, Amnesie und Analgesie, der Operationen und intensivmedizinische Behandlungen ermöglicht. Sie stellt ein Schlüsselelement moderner Medizin dar. Allerdings wird eine tiefe Narkose mit postoperativem Delir und langfristigen kognitiven Defiziten assoziiert. Die zugrundeliegenden Pathomechanismen dieser Komplikationen sind nur teilweise geklärt.Die Narkosetiefe ist mit typischen EEG-Mustern verknüpft. Eine tiefe Narkose ist durch das Burst Suppression-Muster oder ein isoelektrisches EEG gekennzeichnet und korreliert mit Hypometabolismus im Gehirn. Ähnliche EEG-Muster werden auch in metabolisch kompromittierenden Zuständen beobachtet, wie z.B. Hirnhypoxie oder Schädel-Hirn-Trauma, und lassen vermuten, dass in der tiefen Narkose vergleichbare Prozesse stattfinden.Im klinischen Alltag ist es umstritten, ob die Senkung des Energieumsatzes durch tiefe Narkose der Neuroprotektion dienen kann. Dagegen spricht, dass Narkotika mitochondriale Prozesse beeinträchtigen. Das Verhältnis zwischen Narkosetiefe und mitochondrialer Dysfunktion wurde bisher nicht untersucht.Mit diesem Forschungsprojekt möchten wir die Wirkungen von Propofol und Isofluran auf die oxydative Phosphorylierung und die Funktion der Neuronen in vitro (Hirnschnitten) und in vivo an Ratten untersuchen. Die Identifikation der Zielstrukturen von Narkotika soll sowohl empirisch durch Messungen des Sauertstoffpartialdrucks, der Autofluoreszenz von Flavin-Adenin-Dinukleotid (FAD) und elektrophysiologischer Charakteristika, als auch durch rechnergestützte Modellierung basierend auf diesen Daten erfolgen. Wir hoffen, unsere Annahmen der Wirkung der genannten Narkotika auf die Enzymaktivität der Glykolyse, des Citratzyklus und der Atmungskette durch Metabolitmessungen zu verifizieren. Wir vermuten, dass Propofol und Isofluran mitochondriale Enzyme hemmen und die ATP-Verfügbarkeit senken. Eine tiefe Narkose würde somit ein Energiedefizit hervorrufen und eine neuronale Dysfunktion mit sich bringen. Erste in vitro-Ergebnisse zeigen, dass hohe Konzentrationen von Propofol und Isofluran den neuronalen Sauerstoffbedarf senken und substanzspezifische Effekte auf die FAD-Autofluoreszenz aufweisen. Die Computersimulation anhand experimenteller Daten ergab eine Hemmung des mitochondrialen Komplexes II durch Propofol. Durch unsere Arbeit möchten wir die pathophysiologischen Prozesse der postoperativen Komplikationen entschlüsseln und durch den Vergleich von Propofol und Isofluran Grundlagen für die klinisch relevante Auswahl eines adäquaten Narkotikums schaffen. Schließlich könnte die beabsichtigte Kombination von Messungen und Computermodellierung Hinweise auf neue Biomarker geben und damit eine bessere Überwachung während Operationen oder einer therapeutisch indizierten tiefen Narkose, wie beim Status epilepticus oder bei erhöhtem intrakraniellen Druck, ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Dr. Richard Kovács; Dr. Karl Schoknecht