Epigenetische Prägung von TA-Keratinozyten als eine Ursache der Hyperproliferation bei Psoriasis

• Antragstellerin: Dr. Katrin Witte
• Subject Area: Dermatologie
• Term: from 2018 to 2024
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 408014262

Psoriasis ist eine chronisch-entzündliche Hauterkrankung, die sich in der Präsenz von charakteristischen erythematösen, stark schuppenden Hautläsionen zeigt und allein in Deutschland etwa 1,6 Millionen Menschen betrifft. Als komplexe, multifaktorielle Systemerkrankung zieht die Psoriasis, die aus Sicht der Patienten stark stigmatisierend ist, ein beträchtliches psychisches und physisches Leiden nach sich und besitzt zudem eine große sozioökonomische Bedeutung.Man weiß seit langem, dass die kutane Entzündungsreaktion bei der Psoriasis mit einer stark gesteigerten Zellneubildungsrate (Hyperproliferation) und verminderten Differenzierung der epidermalen Keratinozyten einhergeht, wobei die Dauer der epidermalen Erneuerung von normalerweise 28 Tagen bei der Psoriasis auf 3-5 Tage verkürzt ist. Angesichts der Schwere und Häufigkeit der Erkrankung sind aktuell die therapeutischen Optionen limitiert auf durchweg symptomatische Behandlungsansätze, die nur bei einem Teil der Patienten eine deutliche Besserung der Symptome bewirken, dies jedoch nicht langfristig.Eine nachhaltige Normalisierung der Keratinozytenfunktion, allem voran der pathologisch übersteigerten Proliferation, ist eine große Herausforderung in der Dermatologie und kann nur durch einen kausalen Therapieansatz erreicht werden. Für die Entwicklung eines solchen ist eine detaillierte Aufklärung des Proliferationsaspektes auf molekularer Ebene essentiell. Aktuell ist jedoch unser zugrunde liegendes Wissen auf diesem Gebiet zu lückenhaft. Zwar untermauern neuere Forschungen eine Beteiligung der Epigenetik an der Psoriasis-Pathogenese, die einzig publizierten Daten diesbezüglich lassen jedoch keinen Rückschluss auf einen bestimmten Zelltyp der Haut zu. Basierend auf einem eigens etablierten Zellsortierungsprotokoll, konnten wir bereits zeigen, dass die mitotisch aktive Keratinozytenfraktion (transit amplifying cells, TA-Keratinozyten) von Psoriasis-Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden tatsächlich gravierende Methylom- und Transkriptomveränderungen aufweist mit signifikanter Überlappung beider omics. Anhand Psoriasis-relevanter Gene konnte zudem die Relevanz der Ergebnisse herausgestellt werden. Im beantragten Projekt sollen im Detail die Fragen nach a) der proliferationsmodulierende Kapazität der selektierten Genkandidaten und b) der funktionellen Relevanz identifizierter Methylierungsveränderungen bei Psoriasispatienten adressiert werden. Dies soll unter anderem anhand eines Gen-knockdowns sowie Überexpression identifizierter, selektierter Genkandidaten und life cell imaging gestützter Proliferations- und Migrationsassays umgesetzt werden und mittels 3-dimensionaler TA-Keratinozyten basierter Hautmodelle validiert werden. Überdies sollen bioinformatische Analysen Aufschluss über die Auswirkung differentieller Methylierung der Kandidatengene geben.

• DFG Programme: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Privatdozent Dr. Robert Sabat; Professor Dr. Hans-Dieter Volk