Regulierung von IRAK2 führt zu Differenzierung von Brustkrebsstammzellen und beeinflusst Tumorigenizität

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Jochen Maurer
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe ; Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407869199

In den letzten Jahren erlebte die Krebstherapie neue Impulse durch Ideen, die aus der Entwicklungsbiologie stammen. In hämatopoetischen sowie soliden Tumoren gewannen Krebszellen mit den Eigenschaften von Stammzellen an Bedeutung, was die Definition der Tumorigenese beeinflusst hat.Man nimmt an, dass diese so genannten Krebsstammzellen (cancer stem cells, CSCs) der Motor für Tumorwachstum und -expansion sind. Sie sind chemoresistent, manchmal statisch ruhend und möglicherweise der Ursprung von Metastasen. Mehrere Oberflächenmarker werden als spezifisch für einen gegebenen Krebsgewebetyp diskutiert und Screening-Bemühungen sind im Gange, um insbesondere diese Zellen zu therapieren. Dennoch fehlt den meisten Bemühungen eine klare Grundlage, denn CSCs sind schwer zu isolieren, zu vermehren oder aufzureinigen. Darüber hinaus zielen klassische Targeting-Strategien darauf ab, diese Zellen mit den bekannten Nebenwirkungen aktueller medizinischer Therapien, wie der Chemotherapie, abzutöten.Wir haben eine neue Methode zur Isolierung und Kultivierung von CSCs aus menschlichen Tumoren von dreifach negativen Brustkrebs (TNBC) etnwickelt. Die CSCs können zu analytischen Zwecken enorm vermehrt werden, um Wirkmechanismen von Zielgenen und neuen Therapien zu identifizieren. Die Zellen sind stark tumorigen. Mit nur 1000 Zellen kann der Ursprungstumor des Patienten durch ein Xenotransplantat in immungeschwächten Tieren exakt rekapituliert werden.Parallel dazu identifizierten wir Kinasen, die für die Erhaltung des Stammzellcharakters von Krebsstammzellen aus dreifach negativem Brustkrebs verantwortlich sind. Unter anderem identifizierten wir die Kinasen ALPK1 und ERN1 als Gatekeeper für die Selbsterneuerung und Differenzierung von Krebsstammzellen und zeigten zum ersten Mal, dass der Knockdown dieser Kinasen eine Differenzierungsreaktion in bipotenten Tumor-initiierenden Zellen von TNBC auslöst. Diese luminal-ähnliche Differenzierung verhinderte die Tumorbildung dieser Zellen. Eine weitere Kinase, die in diesem Screen identifiziert wurde, war Interleukin-1-Rezeptor-assoziierte Kinase 2 (IRAK2). Wie ERN1 und ALPK1 war IRAK2 in der Lage, Zellen zu einem luminalen Schicksal zu treiben. Interessanterweise ist IRAK2 auch eines der am stärksten angereicherten Gene in CSC-Kulturen von primären TNBC-Patienten, deren Intensität von Patient zu Patient variiert.In diesem Projekt wollen wir die Rolle von IRAK2 in der Erhaltung von TNBC untersuchen, die Wirkungsweise und seine klinische Bedeutung aufklären und schließlich neue Therapeutika für IRAK2 identifizieren. Unter Verwendung unserer einzigartigen menschlichen CSC-Kulturen von TNBC-Patienten werden wir direkte Anwendbarkeit in der Klinik erzeugen und den medizinischen Bedarf erfüllen. Die Idee, Stammzellmerkmale einer Tumorerkrankung zu manipulieren, anstatt auf den selektiven Zelltod zu zielen, eröffnet alternative Behandlungsmöglichkeiten, von denen Patienten in den kommenden Jahren profitieren könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen