Phagozyten-spezifische S100A12-Komplexe sowie T-Zell-Expression von IL-17 und IFNγ als Mediatoren zwischen angeborenen und erworbener Immunität bei systemischer Juveniler Idiopathischer Arthritis (sJIA)

• Antragsteller: Professor Dr. Dirk Föll
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Immunologie ; Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407661645

Die systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA) ist die schwerste Form des Kinderrheumas und präsentiert sich zu Beginn als autoinflammatorische Krankheit. Phagozyten-spezifische S100-Proteine sind in dieser Initialphase stark erhöht und können zur Autoinflammation beitragen. Wir konnten zeigen, dass S100A12 als proinflammatorisches "Alarmin" Monozyten durch Bindung an Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4) spezifisch aktiviert.Interessanterweise konnten wir jüngst für die sJIA zeigen, dass S100A12 im Zusammenspiel mit IL-1b und IL-18 die Überexpression von ydT-zellulärem IL-17 fördern kann. Die IL-17-Überexpression durch ydT-Zellen scheint dabei besonders durch therapeutische IL-1b-Blockade regulierbar zu sein. Demgegenüber zeigen sJIA CD4+ T-Zellen keine erhöhte IL-17-Expression, allerdings eine überraschend schwache IFNy-Antwort. Unsere Patientendaten ähneln damit in hohem Maße den Daten aus einem sJIA-Mausmodell, welches einen ausgeprägten klinischen sJIA-Phänotyp insbesondere auf IFNy-/- Hintergrund präsentierte, wobei eine IL-17 Überexpression durch ydT-Zellen getrieben scheint. IFNy gilt im Verlauf der sJIA als potentieller Master-Switch: Während Daten aus dem Mausmodell bzw. von sJIA-Patienten implizieren, dass eine reduzierte IFNy-Expression zum Fortschreiten der Autoimmun-Arthritis beitragen können, wird das Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) als die schwerste klinische Komplikation der sJIA durch eine Überexpression von IFNy getrieben. Das hier skizzierte Projekt zielt darauf ab, die deregulierte T-zelluläre Zytokin-Expression in der sJIA besser zu verstehen. Ein Schwerpunkt liegt dabei auf IFNy. CD4+-T-Zellen von Patienten und Kontrollen werden hinsichtlich ihrer Differenzierung und Expansion untersucht, insbesondere in Gegenwart von in der sJIA überexpremierten Serumfaktoren wie S100A12, IL-1, IL-18 und IL-6, sowie außerdem IL-7 und IL-15 als durch S100A12 differentiell regulierte Zytokine. Weiterhin werden wir den Beitrag von CD8+ T-Zellen zu Zytokinsignaturen in der sJIA sowie deren Rolle bei der Modulation der Zytokin-Expression durch CD4+ T-Zellen untersuchen. Noch unveröffentlichte Daten aus unseren sJIA-Patienten-Studien zeigen eine massive Überexpression von IFNy durch CD8+ T-Zellen. Aktivierte CD8+ T-Zellen können die Zytokin-Expression von CD4+ T-Zellen negativ regulieren. Schließlich wollen wir den Beitrag von S100A12 zur Krankheitsentwicklung unter Verwendung von S100A12tg-Tieren auf Wildtyp sowie IFNylow oder IFNy-/- Hintergrund im sJIA-Mausmodell untersuchen. Wir nehmen an, dass die sterile Entzündung mit Überexpression vonS100A12 eine einzigartige Zytokinumgebung bedingt, welche die IL-17- und IFNy-Produktion in verschiedenen Zellpopulationen polarisiert, die wesentlich zur sJIA-Pathogenese beitragen. Das Verständnis eines solchen Wechselspiels zwischen angeborenem und erworbenem Immunsystem kann helfen, den Verlauf der sJIA besser zu verstehen und gezieltere Ansätzen zur Überwachung und Behandlung zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen