Die Rolle epigenetisch regulierter Zinkfingerproteine während der Übertragung des Malariaparasiten

• Antragsteller: Dr. Che Julius Ngwa, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407527076

Epigenetische Mechanismen der Genregulation haben aufgrund ihrer entscheidenden Rolle bei der zellulären Differenzierung und der Zellzykluskontrolle zunehmend an Bedeutung gewonnen. Eine strenge Kontrolle der Genregulation ist besonders für Zellen mit hohen Replikationsraten wichtig, zu denen auch einzellige Parasiten wie Plasmodium falciparum, dem Erreger der tödlichen Malaria tropica, gehören. Während die epigenetische Genregulation in den asexuellen Blutstadien von P. falciparum ausführlich untersucht und hier gezeigt wurde, dass sie insbesondere für die Immunevasion wichtig sind, ist über diese Mechanismen in den Gametozyten des Parasiten wenig bekannt. Gametozyten zählen zu den Transmissionsstadien des Malariaerregers, die sich in den menschlichen Erythrozyten während eines Zeitraums von 10 Tagen entwickeln. Nach ihrer Aufnahme durch eine blutsaugende Stechmücke durchlaufen die Gametozyten in deren Mitteldarm die Gametogenese, wodurch die sexuelle Fortpflanzungsphase eingeleitet wird. Gametozyten spielen daher eine entscheidende Rolle bei der Übertragung des Malariaparasiten vom Menschen auf die Mücke. Um einen tieferen Einblick in die epigenetische Genregulation in Gametozyten zu erhalten, haben wir kürzlich eine chemische Inhibierungsstudie durchgeführt. Die Behandlung der Gametozyten mit dem Histon-Deacetylase-Inhibitor Trichostatin A (TSA) führte zu einer beeinträchtigten Gametozytenreifung sowie zu Histon-Hyperacetylierungen. Des Weiteren konnten wir eine transkriptionale Deregulierung von über 294 Genen in den verschiedenen Gametozytenstadien darstellen. Interessanterweise identifizierten wir hierbei eine Gruppe von sieben Genen, die für Zinkfingerproteine (ZFPs) kodieren. Nach der Behandlung mit TSA wurden die sieben Gene in den Gametozyten transkriptional hochreguliert, was darauf hindeutet, dass ihre Genregulation über Histonacetylierungen erfolgt. ZFPs sind eine vielfältige Familie von Zink-Ionen-bindenden Proteinen, die als Interaktoren für DNA, RNA und Proteine dienen und unter anderem als Transkriptionsfaktoren fungieren. Obwohl das Genom von P. falciparum für mehr als 200 Proteine mit Zinkfingerdomänen kodiert, ist über ihre Rolle im Lebenszyklus des Malariaparasiten bisher wenig bekannt. Um erste Hinweise auf die Funktion der sieben ZFPs in den Gametozyten von P. falciparum zu erhalten, wollen wir in dieser Studie folgende Fragen beantworten: 1) In welchen regulatorischen Prozessen sind die sieben ZFPs während der Gametozytenentwicklung involviert? 2) Welche Proteine agieren als Interaktionspartner der sieben ZFPs? 3) Welche Gengruppen werden in ihren Expressionsniveaus von den sieben ZFPs beeinflusst? Hierfür werden wir Methoden der Immunhistochemie mit molekularen Techniken kombinieren. Da ZFPs in anderen Eukaryoten vielversprechende Zielstrukturen für Wirkstoffe darstellen, kann die funktionelle Charakterisierung der Gametozyten-spezifischen ZFPs zur Identifizierung neuer Ansatzpunkte für Chemotherapeutika führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen