Differenzielle Rolle von Signalmolekülen des Metabolismus auf artikuläre Effektorzellen bei entzündlichen Gelenkerkrankungen

• Antragsteller: Dr. Klaus Frommer
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407115149

Der Begriff Immunmetabolismus beschreibt die Erkenntnis, dass immunologische Prozesse einschließlich entzündlicher Vorgänge sowie der zelluläre Metabolismus miteinander verbunden sind. In diesem Zusammenhang zeigte sich, dass Hormon- und zytokinähnliche Moleküle als auch Metabolite als Signalmoleküle des Metabolismus fungieren und Entzündung, Destruktion und Proliferation beeinflussen können. Diese Prozesse bestimmen u.a. auch bei entzündlich-rheumatischen Gelenkerkrankungen wesentlich deren Pathophysiologie. Basierend auf unserer Arbeitshypothese, dass diese Signalmoleküle differenzielle pathophysiologisch relevante Wirkungen auf artikuläre Effektorzellen ausüben, die auf unterschiedlichen oder unterschiedlich stark ausgeprägten Wirkmechanismen beruhen, und dass Interaktionen hinsichtlich der Effekte dieser Signalmoleküle existieren, wollen wir untersuchen, welche dieser Wirkmechanismen bei der differenziellen Wirkung von Signalmolekülen des Metabolismus auf artikuläre Effektorzellen zum Tragen kommen, um so Angriffspunkte für ihren Einfluss auf chronisch entzündlichen Gelenkerkrankungen zu ermitteln. Folgende Fragestellungen sollen hierbei untersucht werden:1) Welche differenziellen Effekte üben freie Fettsäuren (FFA) auf den intrazellulären Energiemetabolismus von synovialen Fibroblasten (SF) als potentielle Energiequelle für die Produktion von proinflammatorischen und destruktiven Effektormolekülen aus, darunter die Veränderung der ATP-Produktion? Korreliert diese Veränderung mit den sezernierten Mengen an IL-6?2) Ist die intrazelluläre Synthese von Lipiden durch chronische Exposition gegenüber FFA erhöht?3) Welche Wirkung üben Laktat und Succinat auf SF hinsichtlich der Expression bzw. Sekretion von proinflammatorischen und matrixdegradierenden Faktoren aus?4) Wird die ROS-Produktion bei SF durch Succinat beeinflusst?5) Unterscheidet sich die Wirkung von Laktat und Succinat zwischen SF von Patienten mit unterschiedlichem Krankheitshintergrund (RA, OA, PsA)?6) Wie unterscheidet sich das Signaling der FFA Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure und Linolsäure bei Chondrozyten und Endothelzellen? Kann dies die beobachteten Wirkungsunterschiede zwischen den verschiedenen FFA erklären?7) Wie wirken die Signalmoleküle des Metabolismus in Verbindung miteinander? Gibt es synergistische oder antagonistische Effekte?8) Übt die Ko-Kultur von SF mit Adipozyten eine ähnliche Wirkung aus wie die direkte Zugabe von FFA? Kann diese Wirkung durch Hemmung der Fettsäure-Neusynthese, durch Hemmung der Lipolyse oder durch Hemmung des "Fatty Acid Binding Protein 4" (FABP4) inhibiert werden?9) Lassen sich die Adipokin-/Fettsäure-/Metabolit-mediierten proinflammatorischen und destruktiven Prozesse durch bereits therapeutisch eingesetzte intrazelluläre Hemmstoffe/Medikamente herunterregulieren und zeigen sich hierbei Unterschiede bei den verschiedenen Erkrankungen bzw. lässt sich das klinisch differenzielle Ansprechen hierdurch auf molekularer Ebene erklären?

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Ulf Müller-Ladner; Privatdozentin Dr. Elena Neumann