Die Rolle von mRNA Modifikationen in myokardialer Pathophysiologie

• Antragsteller: Professor Dr. Mirko Völkers
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 406544653

Der Herzmuskel kann sich durch Plastizität in der Proteinexpression an veränderte Lastbedingungen oder ischämischen Stress adaptieren. Dies wird über komplexe Mechanismen auf genetischer, epigenetischer, transkriptioneller und translationaler Ebene reguliert. Interessanterweise korreliert aber die Menge von Transkripten einer bestimmten mRNA häufig nicht mit der intrazellulären Konzentration des kodierten Proteins. Ursächlich dafür scheinen nicht nur eine Regulation der mRNA Stabilität oder Proteindegradation zu sein, sondern auch eine direkte Kontrolle der Proteinsynthese auf translationaler Ebene. Ebenso wie DNA und Proteine können auch mRNAs chemisch modifiziert werden. Diese post-transkriptionalen, biochemischen Veränderungen der mRNA beeinflussen die strukturelle und funktionale Eigenschaften der mRNA. Dadurch haben mRNA Modifikationen eine Wirkung auf Aktivität, Lokalisation und Stabilität der mRNA und darüber direkten Einfluss auf Genexpression und Proteinbiosynthese.Die am häufigsten vorkommende mRNA Modifikation in Eukaryoten ist die Methylierung des Adenosin zu N6-Methyladenosin (m6A). Bisherige Studien haben bereits gezeigt, dass m6A Modifizierungen in fast allen Aspekten des mRNA Metabolismus eine Rolle spielen. So haben m6A Modifizierungen einen direkten Einfluss auf mRNA Stabilität, Splicing, nukleären Transport, Translationsrate wie auch auf die mRNA Degradation. Bisher ist die Rolle von m6A in kardialer Biologie und Pathophysiologie allerdings nicht untersucht worden. Dysfunktionale Kardiomyozyten zeichnen sich durch eine veränderte Wachstumskinetik, metabolische Veränderungen und erhöhte Apoptose-Anfälligkeit aus. Unklar ist, ob veränderte m6A-Modifikationen in spezifischen Transkripten in erkrankten Kardiomyozyten ursächlich für diese Veränderungen sind. Das Ziel dieses Antrages ist es daher zum einen das mRNA-Methylom von gesunden und erkrankten humanen und murinen Herzen zu analysieren und zu vergleichen. Differentiell methylierte Transkripte sollten identifiziert werden. Zum anderen soll die Rolle von METTL3 und Ythdf2 in Bezug auf das Wachstum und Überleben von Kardiomyozyten in vitro und auf Herzfunktion in vivo untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Christoph Dieterich