Die PHD-Finger Ubiquitinligase Jade-1 moduliert ziliäre Signaltransduktion und Zellzykluskontrolle: Analyse der Rolle von Jade-Proteinen bei der Pathogenese zystischer Nierenerkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Bernhard Schermer
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 406129687

Vor fast 20 Jahren wurden primäre Zilien erstmals mit der Pathogenese zystischer Nierenerkrankungen in Verbindung gebracht. Nahezu alle Gene, die bislang als Krankheitsgene für hereditäre zystische Nierenerkrankungen identifiziert wurden, kodieren für Proteine, die in primären Zilien lokalisiert sind und/oder ziliäre Signalübertragung modulieren. Primäre Zilien ragen als sensorische Organellen von der apikalen Oberfläche von Tubulusepithelzellen in das Lumen der Nierentubuli hinein und dienen der Signalübertragung. Zudem sind sie eng mit dem Zellzyklus gekoppelt: Sie werden in G0 ausgebildet und müssen vor der nächsten Mitose wieder resorbiert werden. Die Mechanismen, die der ziliären Dynamik und Signalübertragung zu Grunde liegen, sind unzureichend verstanden, wie auch die genaue Funktion von Zilien bei der Homeostase und Reparatur des Nierengewebes unklar ist. Wir konnten kürzlich zeigen, dass die PHD Finger E3 Ubiquitinligase Jade-1, ein Protein, das WNT Signaling reguliert und auch Teil von Histon-Acetyl-Transferasekomplexen ist, in Zilien lokalisiert ist, mit zahlreichen Ziliopathie-Proteinen interagiert und eine wichtige Rolle bei der ziliären Signaltransduktion spielt. Das übergeordnete Ziel des vorliegenden Antrags ist nun, die molekularen und zellbiologischen Funktionen von Jade-1 und seinen beiden Paralogen Jade-2 und Jade-3 bei der Ziliogenese und Zilienresorption, der Kontrolle des Zellzyklus und der ziliären Signalübertragung zu entschlüsseln, ihre Regulation durch posttranslationale Modifikationen aufzudecken und ihre Bedeutung bei der Homeostase des Tubulusepithels in vivo und in vitro zu analysieren. Spezifisch werden wir dabei (1) die funktionelle Bedeutung von Jade Proteinen und ihren posttranslationalen Modifikationen im Hinblick auf Zilien und Zellzyklus untersuchen, (2) transkriptionelle und posttranslationale Funktionen von Jade-1 in seiner Doppelfunktion als transkriptionellem Regulator und als E3 Ubiquitinligase untersuchen , und (3) der Rolle von Jade-1 und seinen Paralogen Jade-2 und Jade-3 in der Niere in vivo unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen nachgehen und die putative Tumorsuppressor-Funktion von Jade Proteinen klären. Mit der Entschlüsselung der Bedeutung der Jade-Proteinfamilie in der Niere hoffen wir, neue Mechanismen und Funktionen aufzudecken, auf deren Grundlage neue therapeutische Prinzipien und Strategien entwickelt werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen