Molekulare Charakterisierung der kombinierten epigenetischen und BCL2 inhibierenden Therapie in Myelodysplastischen Syndrom und sekundärer AML

• Antragsteller: Dr. Stephan Bohl
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 406044709

Das Myelodysplastische Syndrom (MDS) ist eine klonale Erkrankung der Hämatopoese basierend auf fehlgeschaltete hämatopoetischen Stammzellen. Darüber hinaus tendiert das MDS in eine sekundäre akute myeloische Leukämie (sAML) zu transformieren. Diese akuten Leukämien sind sehr oft resistent gegenüber Chemotherapien und weisen in der Regel eine nur kurze Überlebenszeit auf. Da die meisten Patienten sich bereits in einem höheren Alter bei der Diagnose befinden kommen sie oft nur für eine hypomethylierende Therapie (HMT) mit Azacytidine (AZA) und Decitabine in Frage. Allerdings zeigen sich nur geringen Ansprechraten unter dieser Substanzen und selbst bei Erlangung einer kompletten Remission ist diese trotz Erhaltungstherapie nicht von langer Dauer. Aufgrund des mangelnden Verständnis des genauen molekularen Wirkmechanismus der HMT sind die Erfahrungen und Erkenntnisse in Kombinationstherapien limitiert. Es konnte allerdings gezeigt werden, dass die Expression von mitochondrialen BCL2 Proteinen, welche eine protektive Rolle gegenüber zellulären Stress einnehmen, relevant für das Ansprechen der HMT zu sein scheint. Daher könnten BCL2 inhibierenden Medikamente wie Venetoclax neue therapeutische Tore öffnen und das Überleben dieser Patientengruppe verbessern. Interessanterweise zeigt sich eine Veränderung des Gleichgewicht zwischen pro-apoptotischen und anti-apoptotischen BCL2 Proteinen im Rahmen des Krankheitsfortschreiten vom MDS in die sAML. Allerdings, bleibt es weiterhin unklar, welche genetischen und epigenetischen Veränderungen in malignen myeloischen Erkrankungen die mitochondriale Apoptose beeinflussen. Daher ist das wissenschaftliche Ziel dieses Projektes, die bessere Charakterisierung molekularer Mechanismen der kombinierten epigenetischen und anti-apoptotischen Therapie in MDS/sAML. Zu Beginn des Projekt werden wir die Sensitivität von MDS/sAML Zelllinien und primären Patientenproben mittels BH3-profiling gegenüber BCL2 Antagonismus untersuchen und wie die Sensitivität durch AZA modulierbar ist. Dies mag uns ein weiteres Verständnis der Funktion mitochondrialer Signalwege unter diesen Therapien zu erkennen geben. Im nächsten Schritt werden wir die Bedeutung von assoziierten genetischen Veränderungen des MDS/sAML auf das mitochondriale Priming und der Sensitivität gegenüber BCL2 Inhibierung überprüfen. Um den potentiellen synergistischen Effekt von AZA und Venetoclax genauer zu erarbeiten, werden wir die unterschiedlichen Genexpressionsmuster vor und nach AZA Exposition in unterschiedlichen Zelllinien analysieren und dessen Einfluss auf die BCL2 Inhibierung eruieren. Um zu überprüfen, ob dynamic BH3 Profiling eine bewährte Methode ist um ein Ansprechen bei Patienten mit Venetoclax und AZA vorauszusagen, werden wir Proben von Patienten, welche im Rahmen zweier klinischer Studien AZA +/- Venetoclax bei hoch Risiko MDS behandelt werden mittels dynamic BH3 Profiling genauer untersuchen und die Ergebnisse mit den klinischen Daten vergleichen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Anthony G. Letai