Die Dynamik der lokalen präsynaptischen Proteinsynthese von Komponenten der aktiven Zone in spinalen Motoneuronen

• Antragsteller: Professor Dr. Markus Sauer; Professor Dr. Michael A. Sendtner
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405988308

Die lokale Proteinsynthese in Axonterminalen spielt bei der Axonwegfindung während der Entwicklung und der postnatalen Reifung aktiver Zonen eine wichtige Rolle, eventuell auch bei synaptischer Plastizität an neuromuskulären Endplatten im Rahmen physiologischer Mechanismen und der Pathophysiologie bei Motoneuronerkrankungen. Wir haben die Transkriptome aus Axonen embryonaler Motoneurone bestimmt, und Veränderungen bei Motoneuronen aus einem Mausmodell für die spinale Muskelatrophie untersucht. Die spinale Muskelatrophie ist die häufigste Form einer Motoneuronerkrankung bei Kindern und jungen Erwachsenen. Während die mRNAs für zentrale Komponenten der präsynaptischen aktiven Zone wie Bassoon und Piccolo hauptsächlich im somatodendritischen Kompartiment lokalisiert sind, haben wir die mRNAs für Munc13-2 und Liprin α1 hochangereichert in Axonen von Motoneuronen gefunden. Während diese Transkripte in Axonen von Motoneuronen aus einem Mausmodell für die spinale Muskelatrophie stark reduziert sind, sind die Transkripte für Synaptophysin and VAMP2 in Axonen hochreguliert, was gegen eine generelle Reduktion des axonalen Transport für alle mRNAs bei dieser Motoneuronerkrankung spricht. Das Ziel dieses Projekts ist es, die spezifische Rolle der lokalen Munc13-2 Synthese für die Funktion neuromuskulärer Endplatten aufzuklären, und herauszufinden, wie diese Dysregulation zu den Krankheitsmechanismen bei der spinalen Muskelatrophie beiträgt. Wir erwarten neue Einblicke in die dynamische Regulation der lokalen Proteinsynthese in aktiven Zonen, und in die Bedeutung dieser Mechanismen für neuromuskuläre Endplatten bei spinaler Muskelatrophie.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen