Photoinduzierte Bildung von DNA-Liganden in situ: Neue Ansätze zu zytotoxischen DNA-bindenden und DNA-schädigenden Reagenzien

• Antragsteller: Professor Dr. Heiko Ihmels
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405845168

Die Wechselwirkungen von organischen Liganden mit DNA sind ein hilfreiches Modell bei der Entwicklung von Leitstrukturen in der Wirkstoffentwicklung, weil derartige Wechselwirkungen die biologischen Funktionen von Nucleinsäuren beeinflussen können. Tatsächlich beruht der Wirkmechanismus von traditionellen Krebsmedikamenten auf der Assoziation oder der Reaktion des Wirkstoffs mit der DNA von Tumorzellen. Allerdings verursachen diese chemotherapeutischen Substanzen oftmals Nebenwirkungen im gesunden Gewebe. Diese unerwünschten Effekte könnten jedoch mit Wirkstoffen vermindert werden, deren aktive Wechselwirkungen mit DNA durch einen externen Stimulus zeitlich und lokal kontrollierbar sind. Vor diesem Hintergrund sollen in dem hier vorgestellten Forschungsvorhaben photoaktive, aber bioinaktive Substrate weiterentwickelt werden, die erst nach Bestrahlung mit Licht an DNA binden. Aufbauend auf unseren gemeinsamen Vorarbeiten sollen styrylsubstituierte Benzothiazolderivate und N-Heterocyclen zugänglich gemacht werden, die nicht an DNA binden. Bei Bestrahlung werden diese Substrate in situ, d.h. in Gegenwart von DNA, in kationische Hetarene überführt, die hingegen eine hohe Affinität zur DNA aufweisen. Es soll das Konzept der in-situ-generierten DNA-Liganden grundsätzlich untersucht und erweitert werden, wobei insbesondere die Optimierung der photochemischen Eigenschaften der Substrate, eine erhöhte Selektivität der Liganden gegenüber besonderen DNA-Formen und die Anwendung der Substrate in vivo angestrebt werden.In grundlegenden photochemischen Untersuchungen soll der Einfluss des Substitutionsmusters der Substrate auf die Photoreaktion untersucht werden, um die optimale Struktur des Chromophors bezüglich der Löslichkeit, der Biokompatibilität der Absorptionseigenschaften, der Photoreaktivität sowie der DNA-Affinität des Substrates und des resultierenden Photoprodukts zu erörtern. Darüber hinaus sollen Strukturvariationen untersucht werden, die eine höhere Affinität des Photoprodukts an DNA durch die Bildung von Bis-Intercalatoren verursachen. Weiterhin sollen Substrate zugänglich gemacht werden, deren Bestrahlung Liganden generiert, die selektiv an nicht-kanonische oder irreguläre DNA-Formen, wie Quadruplex-DNA oder DNA mit abasischen Positionen, binden. Derartige DNA-Formen werden in biologisch relevanten Prozessen ausgebildet, so dass lichtgesteuerte Liganden, die selektiv daran binden, attraktive Zielstrukturen in der Wirkstoffentwicklung darstellen. Ein weiteres Teilprojekt beschäftigt sich mit Substraten, die mit einer nachhaltig DNA-schädigenden Einheit verknüpft sind. Auch diese Verbindungen sollten nur nach der photoinduzierten Bildung der intercalierenden Einheit in die direkte Nähe der DNA gelangen, wo sie dann DNA-Schäden verursachen können. Schließlich soll die Aktivität der Substrate und der Photoprodukte in Zellen untersucht werden, um den Ansatz der photoinduzierten Ligandengeneration auch in vivo zu erörtern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Russische Föderation
• Partnerorganisation: Russian Science Foundation
• Kooperationspartner: Professor Dr. Yury Fedorov