Krebszellenspezifische RNA-Interferenz in Vivo

• Antragsteller: Professor Dr. Andriy Mokhir
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405833972

RNA-Interferenz (RNAi), verursacht durch kleine interferierende RNAs (siRNAs), ist eine allgemeine Methode zur sequenzspezifischen Kontrolle der Genexpression in Zellen. Ein Problem des Designs von siRNAs für jedes Gen kann durch Bioinformatik gelöst und in einer begrenzten Anzahl von Experimenten in Vitro und in Vivo validiert werden. Daher kann die Entwicklung von siRNA-basierten Medikamenten weniger zeitaufwendig und teuer als die von klassischen Medikamenten sein. Die jüngste Entwicklung der effizienten Transfektion von siRNAs in Vivo ermöglichte die Initiierung einer Reihe von klinischen Studien mit siRNA-basierten Wirkstoffen (Behandlung von Hyperlipidämie, altersbedingter maskuliner Degeneration usw.), von denen einige fortgeschrittene Stadien erreichten (z. B. TTR-Amyloidose). Trotz dieser wichtigen Erfolge auf dem Gebiet bleibt jedoch die krebszellenspezifische Aktivierung von siRNAs ein Problem, für das keine einfache und allgemeine Lösung bekannt ist. Daher beschränkt sich die Anzahl der Targets für siRNA-basierte Wirkstoffe auf Gene, die entweder stark überexprimiert sind oder ausschließlich in Krebszellen vorkommen. Die Anwendung von krebsspezifischen Prodrugs soll nicht nur die Anzahl möglicher Ziele für siRNAs erhöhen, sondern auch die Nebenwirkungen der Behandlung reduzieren. In diesem Projekt werden wir an einer einfachen Lösung zur Entwicklung krebsspezifischer siRNA-Prodrugs arbeiten, die in Gegenwart reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) aktiviert werden. Die Zellspezifität basiert auf der experimentellen Tatsache, dass Krebszellen ROS überproduzieren, während ihre Konzentration in normalen Zellen vernachlässigbar ist. Die ROS-induzierte Aktivierung ist ein möglicher allgemeiner Ansatz für das Design von krebsspezifischen siRNAs, weil erhöhte ROS für Krebsphänotyp entscheidend ist. Daher sollten die vorgeschlagenen siRNA-Prodrugs gegen viele verschiedene Krebsarten aktiv sein. Als Proof-of-Principle werden ROS-responsive siRNA-Prodrugs für die Inhibierung der Expression von Ubr-Ligasen entwickelt und in der Behandlung des hepatozellulären Karzinoms (HCC) in Mausmodellen getestet. Dieses Modell wurde ausgewählt, da derzeit keine zufriedenstellende Behandlung für HCC bekannt ist. Darüber hinaus sind Methoden der leberspezifische Transport von siRNAs gut entwickelt. Die Prinzipien, die in diesem Projekt erarbeitet wurden, werden potentiell auf das Design von siRNA-Prodrugs zur Behandlung von Krebs in anderen Organen als der Leber anwendbar sein, vorausgesetzt, dass einen organspezifischen Transport in Zukunft verfügbar sein wird. Diese Studie stützt sich auf die umfangreiche Erfahrung von (a) der Gruppe von Mokhir bei Synthese und zellulären Anwendungen von "caged" siRNAs und (b) der Gruppe von Zatsepin bei der Optimierung von siRNA-Design und -Formulierung sowie Synthese und Anwendung von siRNA-basierten Konjugaten zur Hemmung der Genexpression in Vivo in Mausmodellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Russische Föderation
• Partnerorganisation: Russian Science Foundation
• Kooperationspartner: Dr. Timofei S. Zatsepin