Funktion von ERp57 in der Entwicklung und Progression von Arthrose im Knie-Gelenk

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Rita Dreier
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 402797071

Arthrose (engl. Osteoarthritis, OA) gilt weltweit als die häufigste Gelenkerkrankung des erwachsenen Menschen und ist durch Degeneration des artikulären Knorpels charakterisiert. Normalerweise tritt OA eher bei älteren Menschen auf, kommt aber im Verlauf von angeborenen Skelett-Dysplasien (z.B. bei Stickler-Syndrom, Pseudoachondrodysplasie oder Multipler Epiphysärer Dysplasie) auch schon bei jungen Menschen vor. Die Dysplasien werden durch Mutationen in Genen für Knorpel-Komponenten ausgelöst, die zumeist dazu führen, dass die Faltung im Endoplasmatischen Retikulum (ER) fehlschlägt. Die fehlgefalteten Knorpelbestandteile werden nicht ausreichend sezerniert, sie akkumulieren und es entsteht ER-Stress, der eine sogenannte „unfolded protein response“ (UPR) einleitet. Bei geringem ER-Stress stoppt die UPR Translationsprozesse, aktiviert Signalwege, die zur verstärkten Synthese von zusätzlichen Faltungsproteinen (Chaperone, Proteindisulfidisomerasen) führen, und leitet den Abbau fehlgefalteter Proteine ein. Auch die Proliferation der Knorpelzellen wird gebremst. Bleibt der ER-Stress länger bestehen, führt die UPR zum programmierten Zelltod durch Apoptose. Jedoch treten ER-Stress und die dadurch ausgelöste UPR im Knorpel nicht nur unter pathologischen Bedingungen auf. Sie sind Teil der normalen Chondrozyten-Differenzierung bei der enchondralen Knochenbildung. UPR Signale regulieren z.B. die Knorpelzell-Proliferation und -Apoptose, die bei Knochenbildung und -Wachstum notwendig sind. Ob während der Arthrose auftretender ER-Stress eher Schaden abwendet oder ursächlich für die Knorpeldegeneration ist, ist ungeklärt. Ungewiss ist auch, ob ER-Stress in frühen und späten Phasen der Erkrankung gegenteilige Effekte hat. Wir haben ein Tier- sowie verschiedene Zellkulturmodelle etabliert, bei denen die Proteindisulfidisomerase ERp57 in Knorpelzellen fehlt. Mit diesen Modellen sollen die Auswirkungen des ERp57 Verlusts und des daraus resultierenden ER Stresses in Knorpelzellen auf die Zusammensetzung und die Funktion des artikulären Knorpels im Kniegelenk während der Arthrose-Entwicklung und -Progression analysiert werden. Hierbei stehen die Substrate von ERp57 im Fokus. Ferner soll der Einfluss von ER-Stress auf den Knorpelzellmetabolismus (Vitalität, Proliferation, Differenzierung, Bildung ECM-degradierender Proteasen) analysiert werden. In Zellkulturen soll nach Modulatoren von ER-Stress gesucht werden, die den Knorpelabbau bei Arthrose hemmen. Um den Bezug zur humanen Arthrose herzustellen, werden humane Gewebe bzw. isolierte Knorpelzellen aus Patienten mit primärer Arthrose auf ER Stress und seine Auswirkungen untersucht. Die Ergebnisse dieses Projekts werden zeigen, welche Rolle ERp57 im Knorpel spielt und wie Knorpel sowohl unter normalen Bedingungen als auch während einer Arthrose durch ER-Stress beeinflusst wird. Langfristig werden sich aus diesen Erkenntnissen neue Therapieoptionen für die Behandlung von Arthrose entwickeln lassen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen