Klinische Rolle der lokalen Gewebehypoxie bei entzündlichen Darmerkrankungen

• Antragsteller: Dr. Moritz Johannes Strowitzki
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 402743636

Die Colitis ulcerosa (CU) ist eine chronisch entzündliche Darmentzündung mit steigender Inzidenz. Entzündliche Komplikationen sowie das Risiko des Colitis-assoziierten Karzinoms erfordern nicht selten eine chirurgische Therapie betroffener Patienten. In colitisch veränderter Darmschleimhaut herrscht nachweislich ein ausgeprägter Sauerstoffmangel (Hypoxie), und Hypoxie-induzierbare Transkriptionsfaktoren (HIFs: HIF-1alpha, HIF-2alpha) beeinflussen die colitische Entzündungsaktivität sowie den fibrotischen Umbau der Darmschleimhaut in entscheidender Weise. Dabei scheint die Aktivierung der HIFs kontextabhängig anti-inflammatorische oder pro-inflammatorische Eigenschaften aufzuweisen. In präklinischen Tiermodellen lassen sich Colitis und Darmfibrose mittels pharmakologischer Eingriffe in molekulare Signalwege der Sauerstoffregulation effizient beeinflussen. Insbesondere lässt sich durch pharmakologische Inhibition sogenannter HIF-Prolylhydroxylase-Enzyme (PHD1-3) im Tiermodell die Barrierefunktion des Darms stabilisieren, und dadurch der Verlauf experimenteller Darmentzündungen deutlich abschwächen. Bislang konnten diese Befunde jedoch nicht in die Therapie humaner Patienten mit CU einfließen, da die prognostische Bedeutung der lokalen Gewebehypoxie für den Erkrankungsprogress in der Klinik nur unzureichend untersucht ist. Gesamtziel des vorliegenden Forschungsvorhabens ist es daher, die klinische Relevanz der Gewebehypoxie in der Pathogenese der CU zu untersuchen. Konkret werden dazu folgende Teilziele (Z1 bis Z4) und Arbeitsschritte verfolgt: (Z1) Messung des Sauerstoffpartialdruckes (pO2) und Entnahme von Gewebebiopsien der Darmmukosa von Patienten mit CU und gesunden Probanden, welche sich einer Routine-Endoskopie im Rahmen ihrer Vorsorge-Untersuchungen unterziehen; (Z2) Messung von Gewebesteifigkeit und Analyse von Markern für Fibrose sowie HIF-Aktivierung anhand der gewonnenen Gewebeproben; (Z3) Korrelation der erhobenen pO2-Werte mit der Expression von Markern für HIF-Aktivierung sowie Fibrose und dem Krankheitsverlauf mittels statistischer Regressionsanalysen; (Z4) Validierung der am Menschen gewonnen Daten an genetisch veränderten Mäusen. Hierfür wird eine transgene Mauslinie (Tetrazyklin-induzierbare Villin-Cre PHD2 shRNA knock-out Maus) verwendet. Mit diesem Instrument ist es uns möglich, die HIF-Aktivität spezifisch durch einen Verlust des PHD2 Gens in intestinalen Epithelzellen zu beeinflussen und die klinischen Daten nachzuvollziehen.Mittels der zu erwartenden Ergebnisse soll die Relevanz der lokalen Gewebehypoxie im klinischen Progress der CU gezeigt und darüber hinaus eine Basis geschaffen werden, um Marker der Darmschleimhaut-Hypoxie zur Prognose-Prädiktion und für Therapieentscheidungen bei Patienten mit CU klinisch nutzbar zu machen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Irland
• Gastgeber: Professor Cormac Taylor, Ph.D.