Bedeutung des Phosphatidylinositolstoffwechsels für ziliäre Biologie und Nierenfunktion

• Antragsteller: Dr. Markus Schüler
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 401343905

Die chronische Nierenerkrankung (CKD) zeichnet sich durch eine steigende Prävalenz aus und geht unabhängig der Ätiologie mit fibrotischen Umbauprozessen einher. Deren zugrundliegende Mechanismen und Faktoren sind nur unvollständig verstanden. Monogene Erberkrankungen mit renaler Beteiligung bieten die einzigartige Möglichkeit diese Faktoren zu identifizieren und das Verständnis um die pathophysiologischen Vorgänge zu verbessern. Primäre Zilien sind kleine, haarartige Fortsätze der Zellmembran, die auf nahezu allen Zellen vorkommen und wesentliche zelluläre Funktion übernehmen. Mutationen in Genen ziliärer Proteine verursachen ein breites Spektrum von Erkrankungen, die als Ziliopathien bezeichnet werden und typischerweise mit der frühzeitigen Ausbildung renaler Fibrose einhergehen. Die Gruppe der autosomal rezessiv vererbten Nephronophthise-assoziierten-Ziliopathien (NPHP-RC) zählt zu den häufigsten Ursachen der CKD im Kindes- und Jugendalter und wird oftmals von multiplen extra-renalen Organmanifestationen begleitet. Über Whole Exome Sequencing wurde bei einer Betroffenen mit NPHP-RC eine homozygote, protein-trunkierende Mutation in dem Gen PIK3C2A identifiziert, die mit einer Dysfunktion primärer Zilien einhergeht. Das Enzym zählt zu der Familie der Phosphoinositid-3-Kinasen, die elementare zelluläre Funktionen regulieren, wie die Endo- und Exozytose. Während PIK3C2A selbst in enger Nachbarschaft zur ziliären Basis lokalisiert und seine Lipidsubstrate innerhalb des Axonems zu finden sind, ist unklar, welche ziliäre Funktion das Enzym ausübt. Im Rahmen des beantragten Projekts soll die Funktion von PIK3C2A und seiner Enzymsubstrate auf zellulärer und ziliärer Ebene untersucht werden sowie seine Bedeutung für die Pathophysiologie der CKD und primärer Ziliopathien. Hierzu wurden primäre humane Zellkulturen der homozygoten, heterozygoten und mutationsfreien Allelträger und von NPHP-RC-Erkrankten anderer molekularer Ätiologie etabliert, die es ermöglichen die Rolle der Kinase in periziliären Transportprozessen und der ziliären Signaltransduktion zu erforschen. Zur Untersuchung der renalen und extra-renalen Funktion der Kinase und seiner Lipidsubstrate steht ein hypomorphes Pik3c2a Mausmodell mit dominierend renalem Phänotyp zur Verfügung. Um die übergeordnete Bedeutung des Phosphatidylinositol-Stoffwechsels zu analysieren werden die Untersuchungen durch ein weiteres Tiermodell dieses Signalkomplexes (Inpp5e) ergänzt. Das beantragte Projekt wird das Verständnis um die Biologie primärer Zilien und renaler Umbauprozesse entscheidend bereichern, was eine übergeordnete Bedeutung für Nierenerkrankung haben könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen