Gi-regulierte Signalwege in Blutplättchen und Leukozyten

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Sandra Beer-Hammer; Dr. Veronika Leiss
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 400989884

Blutplättchen erfüllen sowohl essentielle Aufgaben in der Hämostase als auch bei Entzündungen. Pathophysiologisch sind Thrombose, Embolie und Entzündung eng miteinander verwoben und die zugrundeliegenden Wechselwirkungen zwischen Plättchen und Leukozyten werden als thrombo-inflammatorischer Prozess bezeichnet. Obwohl die Regulationen durch G Protein-gekoppelte Signalwege gut dokumentiert sind, bleiben die Funktionen und biologischen Bedeutungen der eng verwandten Gαi-Isoformen Gαi2 und Gαi3 in Plättchen als auch in Leukozyten weitgehend ungelöst. Unsere bisherigen Arbeiten zeigen, dass die Ablation von Gαi-Isoformen in Leukozyten und Blutplättchen zu einer deutlichen Reduktion des Infarktgebietes in einem akuten murinen Modell des myokardialen Ischämie-Reperfusions- (mI/R) Schadens führt. Darüber hinaus erzielten wir mit der einmaligen Gabe eines gegen Gαi2 gerichteten Antikörpers (Gαi2-Ak) kurz vor Rekanalisierung der verschlossenen Coronararterie ebenfalls eine signifikante Reduktion des mI/R-Schadens, ohne jeweils die Hämostase zu beeinflussen. Wir vermuten deshalb, dass verschiedene Gαi-abhängige Signalmechanismen in Leukozyten und Plättchen wesentliche Rollen für die Entwicklung des mI/R-Schadens spielen. Auf unseren bisherigen Befunden aufbauend konzentrieren wir uns jetzt auf die Mechanismen und funktionellen Bedeutungen von zwei ausgewählten Ansätzen zur Reduktion des murinen mI/R-Schadens. (i) So könnte ein Gαi2-Ak nach der Ischämie eine interessante Möglichkeit sein, um den I/R-Schaden signifikant zu reduzieren. Die Mechanismen wie die Aufnahme des Antikörpers in Neutrophilen/Makrophagen und die nachfolgenden inhibitorischen Wirkungen auf Gαi2-spezifische Signalwege sollen identifiziert werden. (ii) Ein spezifisches Fehlen des Gαi3-Proteins in Plättchen reduziert ebenfalls den I/R-Schaden, höchstwahrscheinlich über nicht-kanonische G Protein-abhängige Signalwege und ohne die Gefahr einer erhöhten Blutungsneigung. Daher sollen die Gαi3-regulierten Signalwege, die für die Megakaryo-/Thrombozytopoese, Mitochondrienfunktion und (ROS-induzierte) Mitophagie und für das Ausmaß des I/R-Schadens verantwortlich sind, aufgedeckt werden, um neue Ideen für therapeutische Konzepte zu erarbeiten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen