Harmonisierung elektrophysiologischer und genetischer Klassifizierung von Prurizeptoren

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Schmelz; Dr. Hans Jürgen Solinski
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 350193106

Dermatosen sind mit chronischem Pruritus und einer hohen persönlichen und gesellschaftlichen Belastung assoziiert. Das Verständnis der menschlichen Prurizeption, physiologisch und pathophysiologisch, ist immer noch unvollständig. In der Maus sind hingegen durch ihr Transkriptom definierte Gruppen sensorischer Neurone, beispielsweise NPPB (Natriuretic polypeptide b)-Neurone, als dezidierte Prurizeptoren beschrieben worden. Fehlende Transkriptomdaten haben eine solche Zuordnung in höheren Säugetieren bislang aber verhindert. Stattdessen wird in diesen Spezies ein, auf der Funktion basierendes System zur Einteilung sensorischer Neurone genutzt. Beide Systeme sind nur eingeschränkt kompatibel, was zu mangelnder Translation zwischen Maus und Mensch beigetragen hat.Wir schlagen daher vor, transkriptionelle und funktionelle Eigenschaften sensorischer Neurone auch in höheren Säugetieren simultan zu nutzen, um so prurizeptive Neurone eindeutig zu definieren. Dafür werden wir mit Viren Licht-schaltbare Ionenkanäle in verschiedenen, durch ihr Transkriptom definierten Gruppen sensorischer Neurone des Schweins exprimieren und deren Antwortverhalten nach natürlicher und optogenetischer Stimulation messen. So wollen wir die beiden Klassifizierungssysteme für sensorische Neurone zusammenführen, in dem prurizeptive Reize eindeutig distinkten Gruppen zugeordnet werden können. Die Verfügbarkeit geeigneter Promotoren für die virale Transduktion stellt eine entscheidende Voraussetzung für diesen neuen Ansatz dar. Zum einen wollen wir solche Promotoren hypothesenfrei identifizieren, indem wir neuronale Gruppen mittels Einzelzell-Transkriptom- und -Epigenom-Analysen definieren. Zum anderen verfolgen wir einen Hypothesen-getriebenen Ansatz, der auf der Konservierung von NPPB-positiven Neuronen im Menschen beruht, die auch hier verschiedene Pruritogen-Rezeptoren, beispielsweise den Interleukin 31 Rezeptor (IL-31RA) exprimieren. In Mausmodellen und verschiedenen Dermatosen wurde IL-31 als entscheidend für entzündliche Hauveränderungen und chronischen Pruritus identifiziert. Die strikte Koexpression von IL-31RA und NPPB ermöglicht es, IL-31-induzierte Effekte in NPPB-Neuronen als Beispiel für plastische Veränderungen sensorischer Neurone in Dermatosen zu untersuchen. In Mausmodellen und in vitro Ansätzen werden dafür NPPB-Neurone akut und chronisch mit IL-31 stimuliert und auf Zell-autonome Veränderungen der neuronalen Erregbarkeit hin untersucht. Zu Grunde liegende Mechanismen sollen mittels Einzelzell-Transkriptom-Analysen identifiziert und anschließend in vitro und in vivo verifiziert werden. Zusammenfassend werden wir prurizeptive Nervenfasern des Schweins und eine Beteiligung homologer Neurone der Maus an chronischem Pruritus definieren. Die Harmonisierung bestehender Klassifizierungssystems für sensorische Neurone soll die Translation dieser Befunde zum Menschen erleichtern und damit ein besseres Verständnis der Kodierung von Pruritus ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2690: Translationale Pruritusforschung