Transkriptomische Muster der dermalen Schwann-Zell-Reaktivität bei neuropathischem Juckreiz und Schmerz

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Frank Birklein; Professor Dr. Lucas Schirmer; Professorin Dr. Claudia Sommer
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 350193106

Während der ersten Förderung rekrutierten wir 245 Patienten mit PNP unterschiedlicher Ätiologie, von denen 24 unter Juckreiz und 58 unter Juckreiz + Schmerzen litten. Hautbiopsien zeigten eine deutliche Verästelung der intraepidermalen C-Fasern bei PNP mit Juckreiz, elektrische C-Faser-Stimulation definierte eine PNP Untergruppe mit hohen Schmerzratings.Nur in der Patientengruppe mit Juckreiz ergab RNA-Sequenzierung und qPCR eine hohe dermale Expression von IFI44L („Interferon Induced Protein 44 Like“). Neben der Machbarkeit der Anfärbung subepidermaler Schwann-Zellen in Beziehung zu ihren Axonen zeigten wir, dass sich Einzelzellkern-RNA-Sequenzierung (snRNA-seq) aus humanem Gewebe zur Identifizierung von Schwann-Zell-Subtypen eignet. Das IFI44L wird durch die microRNA let-7d reprimiert, die bei Schmerzpatienten in der Haut in hoher Konzentration vorhanden ist. let-7 wiederum unterdrückt die Netrinexpression. Weil Mitglieder der let-7-Familie in Schwann-Zellen stark exprimiert werden, stellten wir die Hypothese auf, dass dieser let-7-IFI44L-Netrin-Signalweg wichtig für Entstehung von Juckreiz und Schmerzen bei PNP ist. Um diese Hypothese zu testen, werden wir die Schwann-Zell-Morphologie und Proteinexpression bei neuropathischem Juckreiz und Schmerz untersuchen.PNP-Patienten werden hierfür wieder prospektiv rekrutiert und detailliert charakterisiert. Zum Vergleich werden wir Patienten mit brachioradialem Pruritus und Hautproben von Psoriasispatienten untersuchen. Homogene Gruppen von PNP-Patienten mit Juckreiz, Schmerz und hoher Schmerzempfindlichkeit bei C-Faser-Stimulation werden identifiziert und für weitergehende zelltypspezifische Transkriptomuntersuchungen charakterisiert. Auf der Basis von Oligonukleotid-konjugierten Antikörpern werden wir ein neuartiges multiplex-snRNA-seq-Verfahren entwickeln, mit der die zelltypspezifische Genexpression dieser Kohorten analysiert werden kann. Mithilfe nachfolgender bioinformatischer Methoden werden wir die subtypspezifischen Transkriptomprofile von homöostatischen und reaktiven Schwann-Zellen dekodieren. Eine multiplex RNA-in-situ-Kartierung wird dann als zusätzliche Methode verwendet, um die Reaktivität spezifischer Schwann-Zellsubtypen räumlich zu erfassen und dermalen Gewebestrukturen zuzuordnen.In der Zusammenschau wird es uns möglich sein, zelltypspezifische molekulare Zielstrukturen und Biomarker zu definieren. Wir postulieren, dass spezifische Schwann-Zell-Merkmale mit dem Grad der Nervenfaserpathologie korrelieren, Patienten mit neuropathischem Juckreiz und Schmerz charakterisieren und zukünftig therapeutisch nutzbar sein werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2690: Translationale Pruritusforschung