MicroRNA Regulation der Glukokortikoid-induzierten Autophagie und Progression des Duktalen Adenokarzinoms des Pankreas

• Antragstellerin: Professorin Dr. Ingrid Herr
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398841696

Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDA) ist eines der aggressivsten Malignitäten mit schlechter Prognose. Glukokortikoide (GCs) wie Dexamethasone (DEX) dienen als begleitende Behandlung, um Nebeneffekte und palliative Beschwerden zu lindern. Zahlreiche Daten indizieren, dass GCs Progression und Therapieresistenz von epithelialen Tumorzellen wie dem PDA hervorrufen. Dies ähnelt der Situation bei anderen Steroidhormonen, wie Östrogen oder Androgen, deren Rezeptoren therapeutisch bereits bei Brust- und Prostatakrebs geblockt werden. Der erste in vivo Bericht über die Induktion einer Chemotherapieresistenz durch pharmakologische DEX-Dosen bei einer Lungen- und Zervixkarzinom-Zelllinie kam 2003 von unserer Gruppe. Mittlerweile wurden unsere Daten durch mehrere andere Forscher und auch in einigen Patientenstudien bestätigt. Unsere letzte Publikation weist darauf hin, dass der Glukokortikoidrezeptor und Kinasen die Aktivierung von TGFβ bewirken und dadurch Therapieresistenz und epithelialen-mesenchymalen Transduktion (EMT) beim PDA ausgelöst wird. Unsere unpublizierten Daten zeigen, dass auch Autophagie und microRNA (miRNA) involviert sind. Durch miRNA Analysen, bioinformatische Evaluation und Computer-gestützte Vorhersagen, haben wir miR-132, miR-378a-3p, miR-10b-5p, und ihre Zielgene TGFß, ATG12, RAS/ERK und JNK/AP-1 als Schlüsselfiguren identifiziert. Das Ziel des beantragten Projekts ist die molekulare Analyse der GC-induzierten miRNA-Signalkette, die Verifikation der signifikantesten miRNAs und ihrer Zielgene und die Untersuchung der Funktion der GC-induzierten EMT und Autophagie in der malignen Progression. Dabei werden wir untersuchen ob (1) nicht nur DEX, sondern auch andere häufig verschriebene GC Medikamente eine Progression des PDA verursachen, (2) die Einnahme von GC Medikamenten vor einer Whipple-OP die Expression der Kandidaten-miRNAs und ihrer Zielgene im Patientengewebe beeinflusst, (3) die miRNA Kandidaten und ihre Zielgene funktionell in DEX-induzierte Autophagie und EMT involviert sind, (4) DEX-induzierte Autophagie und EMT kreuzreguliert sind, und (5) der stärkste miRNA Kandidat und seine Zielgene effektiv in einem in vivo Tumorxenograftmodell sind. Dieses Projekt trägt zu einem besseren Verständnis der komplexen molekularen Mechanismen bei, durch welche GCs ihre vorteilhaften und schädlichen Wirkungen vermitteln. Die Miteinbeziehung von allgemein verschriebenen GC Medikamenten und die Untersuchung von Patientengewebe unterstreicht den translationalen Charakter und die klinische Relevanz. Bedenkt man, dass GCs häufig eingenommen werden und auch starke Stresssituationen, chronische Pankreatitis, Depressionen, proteinreiche Mahlzeiten und Kettenrauchen zu einer Erhöhung der endogenen Cortisolspiegel führen, könnten die erwarteten Ergebnisse auch zum Verständnis der Entstehung eines Pankreaskarzinoms, aber auch anderer epithelialen Tumorentitäten beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen